包含以调节活性物质释放的方式而发挥作用的物质的多层药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及用于控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含ａ）核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的核芯和／或活性成分，ｂ）内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层含有药学上可用的聚合物、蜡、树脂和／或蛋白质，ｃ）活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，ｄ）外控制层，其含有至少６０重量％的一种或由多种（甲基）丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由９８－８５重量％的（甲基）丙烯酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯和２－１５重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至４０重量％的药学上可用的其它聚合物，其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含以调节活性物质释放的方式而发挥作用的物质的多层药物剂型本专利技术涉及控制活性成分释放的多层药物剂型。现有技术EP-A 0 463 877描述了延迟活性成分释放的药物组合物，其由具有药物活性成分的核芯和单层包衣膜组成，该包衣膜含有疏水性盐和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵氯化物(Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chloid)的水溶性共聚物。疏水性盐例如可以是硬脂酸钙或硬脂酸镁。得到了S形释放曲线。EP-A 0 225 085、EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470描述了有机酸在药物核芯中的应用，所述核芯包被有来自有机溶液的各种包衣。产生的基本上是S形的释放特征。EP-A 0 436 370描述了具有延迟活性成分释放的药物组合物，它由具有药物活性成分和有机酸的核芯和外包衣膜组成，外包衣膜通过含水喷雾而被应用，它是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵氯化物的共聚物。在这种情况下，同样获得了S形释放曲线。WO 00/19984描述了一种药物制剂，其由下列成份组成：(a)包含活性成分的核芯，视需要的载体和常规药物添加剂，和比例是核芯重量的2.5-97.5重量％的有机酸盐，和(b)外包衣膜，其由一种或多种(甲基)丙烯酸共聚物组成，以及视需要的常规药物辅料，其中40-100重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物由93-98重量％的自由基聚合的丙-->烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和7-2重量％的在烷基上具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，并且视需要可以与具有1-60重量％的一种或多种另外的(甲基)丙烯酸酯共聚物以混合物存在，其与首先提及的(甲基)丙烯酸酯共聚物不同，并且其由85-100重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，和视需要直至15重量％的在烷基上具有碱性基团或酸性基团的另外的(甲基)丙烯酸酯单体组成。WO 00/74655描述了具有由三层结构产生的双释放脉冲的活性成分释放系统。其核芯包含活性成分和在水的存在下能溶胀的物质，例如交联的聚丙烯酸。内包衣由水不溶性载体材料例如阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，并且包含水溶性颗粒材料，例如果胶，从而能够形成孔。外包衣包含同样或不同的活性成分。在胃肠道中，位于外部的活性成分首先被释放，而存在于核芯中的活性成分在经过一段时间延迟之后通过中间层的孔释放。该三层药物剂型也可以任选具有另外的包衣，例如由包含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。US 5,508,040描述了多颗粒药物剂型，其由在粘合剂中结合的大量小丸组成。小丸在核芯中具有活性成分和渗透压活性调节剂，例如NaCl或有机酸。小丸核芯被提供有不同厚度的包衣，例如由带有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。为降低渗透性，包衣还包含疏水性物质，例如脂肪酸，其量为25重量％或以上。多颗粒药物剂型以许多脉冲来完全释放所包含的活性成分，其中脉冲数相应于具有不同厚度的包衣小丸群体的数量。EP 1 064 938 A1描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物质(表面活性剂)的药物剂型。核芯可以另外包含有机酸并用具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。获得了“脉冲”释放曲线。通过在一个药物剂型中不同包衣的小丸的联合可以获得呈梯状的释放曲线。WO 01/13895描述了具有镇静安眠作用的活性成分的双峰释放系-->统。通过不同小丸群体的混合物实现了释放谱。WO 01/37815描述了用于控制、脉冲释放活性成分的多层释放系统。在此情况下，存在能被核芯中的活性成分制剂溶解的内膜。还存在外膜，其另外具有形成孔的物质。WO 01/58433描述了用于控制、脉冲释放活性成分的多层释放系统。在此情况下，活性成分存在于核芯中，并且被能在肠液中溶解的聚合物膜包覆。外部膜由确定范围量的在肠液中能溶解的聚合物和水不溶性聚合物的混合物构成。包含有机酸的中间层可以存在于内膜和外膜之间。任务和解决办法从EP-A 0 436 370和WO 00/19984出发应开发允许通过内在调节影响薄膜包衣的渗透性的药剂，以致使零级、一级、具有最初加速相的一级释放曲线、慢-快、快-慢曲线可依靠活性成分和治疗的需要而进行单独的调节。该任务通过以下手段解决控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含a)核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的中性核芯和/或活性成分，b)内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层由药学上可用的聚合物、蜡、树脂和/或蛋白质组成，c)活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，d)外控制层，其含有至少60重量％的一种或由多种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由98-85重量％的(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至40重量％的药学上可用的其它聚合物，其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅-->料。本专利技术的实施本专利技术涉及用于控制活性成分释放的药剂，其基本上含有核芯层a)和层b)、c)和d)。此外还可以存在常规的外包衣层，其例如可以是被着色的。核芯层a)多层药物剂型具有核芯层a)，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的中性核芯(Nonpareilles)和/或活性成分。制备核芯层a)的适宜方法有直接压片、压制干燥、潮湿或熔融的颗粒、挤出和随后的整圆、湿法或干燥制粒或直接制粒(例如在盘上)或将粉末(Powder layering)粘合到不含活性成分的小珠或中性核芯(Nonpareilles)上或包含活性成分的颗粒上。除了活性成分、对活性成分的释放调节作用性物质，和在视情况存在的中性核芯(Nonpareilles)外，核芯层a)可以进一步包含制药学辅料：粘合剂例如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、保湿剂、分解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它物质。核芯层a)的另一个结构核芯层可以可选择地并基本上含有以下成分I.调节作用性物质，例如晶体、颗粒或共沉淀物形式的物质。颗粒或晶体的大小可以为例如0.01-2.5mm，II.调节作用性物质和活性成分，其可以任何顺序层叠或以混合物的形式存在，III.中性核芯(Nonpareilles)，其被调节作用性物质包覆，IV.中性核芯(Nonpareilles)，其被可以以任何顺序层叠或以混合物的形式存在的调节作用性物质和活性成分包覆。-->调节作用性物质根据本专利技术所使用的调节作用性物质可以具有低于500的分子量，以固态形式存在且是离子型(ionogen)。调节作用性物质优选是水溶性的。调节作用性物质可以是例如有机酸或有机酸或无机酸的盐。调节作用性物质可以是例如琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、月桂基硫酸酯、这些酸的盐或以下阴离子的盐：牛磺胆酸盐或其它的胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。成分之间的作用方式多层药物剂型中调节作用性物质的作用方式可以大约被描述如下：琥珀酸钠(琥珀酸)、醋酸钠和柠檬酸盐提高活性成分的释放速率。NaCl和柠檬酸钠降低活性成分的释放速率。如果活性成分层c)含有除内核芯层a)以外本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含ａ）核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的核芯和／或活性成分，ｂ）内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层含有药学上可用的聚合物、蜡、 树脂和／或蛋白质，ｃ）活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，ｄ）外控制层，其含有至少６０重量％的一种或由多种（甲基）丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由９８－８５重量％的（甲基）丙烯酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４ ］烷基酯和２－１５重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至４０重量％的药学上可用的其它聚合物，其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-11-13 103 53 186.61.用于控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含a)核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的核芯和/或活性成分，b)内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层含有药学上可用的聚合物、蜡、树脂和/或蛋白质，c)活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，d)外控制层，其含有至少60重量％的一种或由多种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由98-85重量％的(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至40重量％的药学上可用的其它聚合物，其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅料。2.根据权利要求1的多层药物剂型，其特征在于，核芯层a)可选择地且基本上含有以下成分：I.调节作用性物质，其以晶体、颗粒或共沉淀物形式，II.调节作用性物质和活性成分，其可以任何顺序层叠或以混合物的形式存在，V.中性核芯(Nonpareilles)，其被调节作用性物质包覆，VI.中性核芯(Nonpareilles)，其被可以以任何顺序层叠或以混合物的形式存在的调节作用性物质和活性成分包覆。3.根据权利要求1或2的多层药物剂型，其特征在于，内控制层由不溶于水或仅在水中可溶胀的聚合物组成。4.根据权利要求3的多层药物剂型，其特征在于，聚合物选自：甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基-->丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物、聚乙烯醋酞酯(PVAP，Coateric)、聚醋酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、醋酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)、醋酸乙烯酯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC：CRA，KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇、壳聚糖、由20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、海藻酸钠，和/或果胶，纤维素例如有阴离子羧甲基纤维素及其盐(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC，Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC，Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pha...

【专利技术属性】
技术研发人员：R利奇奥，HU派特雷特，M阿斯穆斯，H拉维尚卡尔，
申请(专利权)人：罗姆两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]