用可溶性CTLA4分子治疗心血管疾病的方法技术

本发明专利技术涉及通过给予受试者阻断内源Ｂ７分子与它们的配体的结合的可溶性ＣＴＬＡ４分子而治疗心血管系统疾病的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用可溶性CTLA4分子治疗心血管疾病的方法在本申请中参考了许多出版物，在此引用这些出版物的全部公开内容作为参考，以便完善地描述本专利技术涉及领域的状况。专利
本专利技术总体涉及心血管疾病领域。具体地，本专利技术涉及通过给予受试者单独的有效量的可溶性CTLA4分子，或者与其他治疗试剂联用药而用于治疗或预防心血管疾病的方法和组合物。专利技术背景大约有6200万美国人患有一种或多种类型的心血管疾病，同时，仅在美国，1700多万名病人深受冠心病(CHD)和发作综合征的困扰(见AmericanHeart Association.2002 Heart和Stroke Statistical Update.Dallas，Tex.：American Heart Association；2001)。尽管治疗方法很多，治疗技术也取得了长足的进步，但是这类疾病的发病率和死亡率极高；事实上，在美国，心血管疾病是导致死亡的头号病因，每5例死亡人数中就有2例。因此，需要采用新的方法治疗和预防心血管疾病。有学说认为作为冠心病(CHD)头号致病原因的动脉硬化是是由于脂肪类物质在动脉壁上的被动累积，直至最终导致表现出有症状的心血管疾病，这一学说不再是不可动摇的(见Scientific American 2002(May)：46-55)。相反，这种假设正被另一种证据所替代，即心血管疾病代表是一种慢性炎症过程(见Circulation 2002；105：1135-43)。潜在的和当前的急性冠状血管和脑血管发病都是“脆弱的(vulnerable)”(或高风险的)动脉粥样硬化斑。炎症被认为是导致动脉粥样硬化斑不稳定和破裂的主要诱因，而这种不稳定和破裂又导致了不稳定心绞痛(unstable angina)(UA)和急性心肌梗塞(acute myocardialinfarction)(AMI)。已经表明脆弱的动脉粥样斑经常出现在解剖学上不同的位置，而不是仅仅分离存在于单独的病灶(见Circulation 2003；107：2072-2075)。在解剖学丛书及利用血管造影、血管内超频率音响(IVUS)、血管镜-->(angioscopic)、以及热敏成像法的研究中，记载了脆弱的动脉粥样斑的这种多焦点的特性。更进一步支持以上假设的临床终点(Clinical endpoint)数据(如死亡，心肌梗塞，发作综合征)来源于流行病学数据、产生假设的完整临床试验的回顾性分析、以及在临床试验中的预期评价(归纳见下文)。来源于《医生健康研究》(Physician’s Health Study)的流行病学数据提供了引人注目的证据，这些证据表明炎症标志物(例如C反应蛋白[CRP]、纤维蛋白原、白细胞介素-6、可溶性细胞内粘连分子-1[sICAM-1])可预计未来发生的急性心肌梗塞(AMI)的风险(见Circulation 1999；100：1148-1150)。其次，超过12个以人群为基础的流行病学研究也报告了相似的发现(见Circulation 2002；105：1135-43)。CRP(和高敏感性的C反应蛋白[hs-CRP])在这些流行病学研究中已经成为最为广泛研究的炎症标志物。无论在一级预防和二级预防病人群体中，对于随后的心血管事件(AMI、死亡)，CRP都表现为一种独立的预测因子。实验和临床数据都支持了这样一个概念，即炎症的减少可以减少临床事件。《医生健康研究》已表明，如CRP测定所示那样阿斯匹林与炎症减少有关，也与伴随而来的减少冠状血管病事件有关(见Circulation 1999；100：1148-1150)。在一群相对健康的男性群体中，上述发现中阿斯匹林的抗炎症效果/CRP减少相对于抗血小板效应的影响的程度未知。羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(“他汀类(statins)”，例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、和洛伐他汀(lovastatin))就是现存具有抗炎特性的治疗的第二个例证。除了对血清脂质的作用外，他汀类也减少CRP(见Circulation 2002；105：1135-43)。在胆固醇和复发性事件(CARE)研究中，普伐他汀(pravastatin)提供了最初的临床证据，这些证据表明他汀类治疗以与低密度脂蛋白(LDL)或高密度脂蛋白(HDL)胆固醇无关的方式降低CRP。在该高胆固醇人群中，与那些没有炎症证据的受试者相比，同时具有炎症证据(例如，即CRP提高)的受试者随后出现心血管疾病的相对风险减低的强度要大得多(见Circulation 1999；100：230-235)。这一观察结论将在普伐他汀(pravastatin)炎症CRP评价(PRINCE)研究中证实，也在其他多种他汀试验的分析中报道(见Circulation 2002；105：1135-43)。区分他汀治疗对高CRP病人与高胆固醇病人的证据来自于空军/德克萨-->斯冠状动脉硬化症预防研究(AFCAPS/TexCAPS；见New Engl J Med 2001；344：1959-1965)。这项研究是运用洛伐他汀(lovastatin)在低度到中度心血管风险人群中进行初步预防的研究。在这项研究中，由洛伐他汀提供的风险降低的强度，与安慰剂相比较，在低水平LDL/高水平CRP病人中与高水平LDL/低水平CRP病人中相差无几。以上的发现说明炎症代表了一种新的风险种类，其不是目前临床实践指南中的标准治疗。由于大约半数的心脏疾病发作发生在正常水平胆固醇人群中，鉴别和调整新近确定的风险因素将是减少心血管发病率和死亡率的重要策略。据估计，符合低水平LDL/高水平CRP的群体大约有2500万美国人(见Circulation 2002；105：1135-43)。C反应蛋白水平的升高的发生与随后的心血管事件风险的分级方式一致。在10％的健康个体中发现升高的CRP(＞3mg/dL)，但是可以分别在＜20％的稳定性心绞痛、＞65％的不稳定性心绞痛(Braunwald级别IIIb)、以及＞90％的AMI病人中，发现升高的CRP(见Circulation 2002；105：1135-43)。因此，在心血管事件发生的风险人群中，炎症标志物体现了鉴别和药物介入的机会。其他可能替代或增加CRP测定效用的炎症标志物正在出现。近来，新的炎症标志物，包括可溶性CD40配体(sCD40L)的增加和血清白细胞介素-10(IL-10)浓度的减少，与已经增加的心血管发病率和死亡率相关联。证据表明CD40配体(CD40L)在动脉粥样硬化斑去稳定化中十分重要。被受刺激淋巴细胞脱落的CD40L是导致炎症细胞因子和粘附分子上调的促炎反应。而且，CD40L通过诱使组织因子在巨噬细胞和内皮细胞中的表达来促进凝结，也活化糖蛋白IIb/IIIa(见Proc.Natl.Acad.Sci.1997；94：1931-1936；Nature 1998；394：200-203；Circulation 2002；106：896-899)。源自《妇女健康研究》的流行病学证据证明：升高的血清sCD40L浓度与心本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心血管疾病的方法，包括给予受试者有效量的分子，所述分子可以阻断Ｂ７与ＣＴＬＡ４和／或ＣＤ２８的相互作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-4 60/492,4301.一种治疗心血管疾病的方法，包括给予受试者有效量的分子，所述分子可以阻断B7与CTLA4和/或CD28的相互作用。2.权利要求1的方法，其中所述的阻断B7与CTLA4和/或CD28的相互作用的分子是可溶性CTLA4分子。3.权利要求1的方法，其中所述的心血管疾病选自以下疾病组成的组：动脉粥样硬化、冠心病(CHD)、再狭窄病变、外周动脉疾病、冠状动脉旁路移植术、颈动脉疾病、动脉炎症、心肌炎、心血管炎症、脉管炎症、不稳定性心绞痛(UA)、顽固性不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛(SA)、慢性稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗塞、急性心肌梗塞(AMI)，包括首发或复发性心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非ST段抬高性心肌梗塞和ST段抬高性心肌梗塞。4.权利要求3的方法，其中所述的心血管疾病是选自以下疾病组成：动脉粥样硬化、冠心病(CHD)、不稳定性心绞痛(UA)、顽固性不稳定心绞痛、稳定性心绞痛(SA)、慢性稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗塞、急性心肌梗塞(AMI)，包括首发或复发性心肌梗塞、非Q波心肌梗塞、非ST段抬高性心肌梗塞和ST段抬高性心肌梗塞。5.权利要求1的方法，其中所述的心血管疾病由T细胞与B7阳性细胞的相互作用所介导。6.权利要求1的方法，其中所述的心血管疾病与至少一种炎症标志物相关联。7.权利要求6的方法，其中所述的炎症标志物选自下列物质组成的组：CRP、hsCRP、IL-10，CD40L，sCD40L、IL-6、sICAM-1、TNF-α、白细胞计数、纤维蛋白原及血清淀粉样蛋白A。8.权利要求7的方法，其中所述的炎症标志物选自下列物质组成的组：CRP、hsCRP、IL-6、和TNF-α。9.权利要求2的方法，其中所述可溶性CTLA4的有效量是大约0.1到100mg/kg受试者体重，大约0.5到100mg/kg受试者体重，大约0.5到5mg/kg受试者体重，大约5到10mg/kg受试者体重，大约10到15mg/kg受试者体重，大约15到20mg/kg受试者体重，大约20到25-->mg/kg受试者体重，大约25到30mg/kg受试者体重，大约30到35mg/kg受试者体重，大约35到40mg/kg受试者体重，大约40到45mg/kg受试者体重，大约45到50mg/kg受试者体重，大约50到55mg/kg受试者体重，大约55到60mg/kg受试者体重，大约60到65mg/kg受试者体重，大约65到70mg/kg受试者体重，大约70到75mg/kg受试者体重，大约75到80mg/kg受试者体重，大约80到85mg/kg受试者体重，大约85到90mg/kg受试者体重，大约90到95mg/kg受试者体重，大约95到100mg/kg受试者体重，大约2到10mg/kg受试者体重，大约0.1到4mg/kg受试者体重，大约0.1到0.5mg/kg受试者体重，大约0.5到1.0mg/kg受试者体重，大约1.0到1.5mg/kg受试者体重，大约1.5到2.0mg/kg受试者体重，大约2.0到2.5mg/kg受试者体重，大约2.5到3.0mg/kg受试者体重，大约3.0到3.5mg/kg受试者体重，大约3.5到4.0mg/kg受试者体重，大约4.0到4.5mg/kg受试者体重，大约4.5到5.0mg/kg受试者体重，大约5.0到5.5mg/kg受试者体重，大约5.5到6.0mg/kg受试者体重，大约6.0到6.5mg/kg受试者体重，大约6.5到7.0mg/kg受试者体重，大约7.0到7.5mg/kg受试者体重，大约7.5到8.0mg/kg受试者体重，大约8.0到8.5mg/kg受试者体重，大约8.5到9.0mg/kg受试者体重，大约9.0到9.5mg/kg受试者体重，大约9.5到10.0mg/kg受试者体重，...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯拉斯内克，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]