防止滥用的剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种防止滥用的安全的并且不经挤出的热成型的给药剂型，它包括除了具有滥用可能性的一种或几种活性成分外，还包括至少一种具有抵抗至少５００Ｎ的断裂强度的合成的或天然的聚合物，和任选地生理上可接受的物质。本发明专利技术还涉及制造所述剂型的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】防止滥用的剂型本专利技术涉及一种不经挤出的热成型的防止滥用的剂型，它包括除了一种或多种具有滥用可能性的活性成分(A)外以及任选地生理可接受的辅助物质(B)外，还包括至少一种合成的或天然的聚合物(C)以及任选地至少一种蜡(D)，其中组分(C)和任选地存在的组分(D)均显示至少500N的断裂强度。本专利技术还涉及根据本专利技术的剂型的制备方法。许多药物活性物质除了在它们适合的用途中具有的优良活性外，还具有被滥用的可能，即它们可以被滥用者使用而产生不是预期的效果。例如，对于抵御十分剧烈的疼痛具有很强的活性的鸦片，经常被滥用者用于产生麻醉或欣快的状态。为了使滥用成为可能，对应的剂型，如片剂或胶囊被滥用者粉碎，例如在研钵中研碎，用优选的含水的液体将活性成分从得到的粉末中提取出来，并且将得到的溶液任选地通过棉绒或纤维素填充物进行过滤后，被非肠道，特别是静脉给药。与滥用的口服给药相比，这种给药方式的另一个现象是进一步加快了活性成分水平的提高，给滥用者所需要的效果，即“突跳”或“冲击”。如果这种粉末药剂经鼻给药，即吸入的话，也可以获得这种突跳。即使口服滥用大量的的含有滥用可能性的活性成分的剂型也不能使滥用者产生所需要的突跳。为了被滥用，这种剂型也被粉碎并且进行提取。US-A4070494建议向剂型中增加一种可膨胀的制剂以防止滥用。当添加水来提取活性成分时，这种制剂膨胀并且确保从凝胶中分离出来的滤液仅含有少量的活性成分。在WO 95/20947中公开的多层片剂是基于与防止非肠道滥用的相似的方法，所述的片剂含有可能滥用的活性成分和至少一种凝胶形成剂，每一种在不同的层。WO 03/015531 A2公开了防止非肠道滥用的另一种方法。其中描述了含有鸦片与作为嫌恶剂的染料的剂型。释放颜色使剂型改变的目的是防止滥用者使用已被改变的剂型。另一种使滥用复杂化的公知的方案包括将活性成分的拮抗剂添加-->到剂型中，如就鸦片来说的纳洛酮或纳曲酮，或引起生理性防御反应的化合物，如吐根(吐根)的根。然而，因为在多数滥用的情况下将包括适于滥用的活性成分的剂型进行粉碎仍然是必要的，所以本专利技术的目的是使可能的滥用者通常使用的将剂型粉碎滥用的方法复杂化或予以阻止，并且相应提供一种用于具有滥用可能性的活性成分的剂型。它确保了当正确给药时，达到需要的治疗效果。但是，活性成分不能通过简单的粉碎转变成适于滥用的剂型。所述的目的已经通过提供根据本专利技术提供的不经挤出的热成型的防止滥用的剂型而达到，该剂型包括除了一种或多种具有滥用可能性的活性成分(A)外；还包括至少一种合成的或天然的聚合物(C)以及任选地至少一种蜡(D)，其中组分(C)和任选地存在的组分(D)均显示至少500N的断裂强度。使用具有所述的最小断裂强度(如本申请所述测量的)的聚合物，优选其数量使该剂型也显示这样的至少500N的最小断裂强度，这意味着将该剂型用常规的方法进行粉碎是相当难的。因此，使随后的滥用相当地复杂或阻止其滥用。如果粉碎不完全，则非肠道，尤其是静脉给药不能安全进行或者活性成分的提取对于滥用者来说需花太长时间，或者当被口服时没有“突跳”，因为释放不是同时的。根据本专利技术，粉碎是指采用滥用者可利用的常规的粉碎方式，如研钵和研杵、锤子、短锤或其他用力粉碎的常用工具将剂型粉末化。根据本专利技术的剂型适于防止活性成分，优选具有滥用可能性的药物活性成分的非肠道、经鼻和/或经口的滥用。具有滥用可能性的药物活性成分如它们的用量和制备方法是本领域技术人员公知的，而且它们也可以以根据本专利技术的剂型形式存在，如它们的对应的衍生物、特别是酯或醚；或在每种情况下的对应的生理上可接受的化合物，特别是它们的盐或溶剂化物形式以及外消旋体或立体异构体。根据本专利技术的剂型也适合施用两种或多种药物活性成分。该剂型优选仅包括一种特定的活性成分。根据本专利技术的剂型特别适合防止选自类鸦片、安定剂，优选苯并二氮杂类、巴比妥盐、刺激剂和其它的麻醉剂的药物活性成分的滥-->用。根据本专利技术的剂型也特别适合防止类鸦片、安定剂或另一种选自下列的麻醉剂：N-{1-[2-(4-乙基-5-氧基-2-四唑啉-1-基)乙基]-4-甲氧基甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(阿芬他尼)、5，5-二烯丙基巴比妥酸(阿洛巴比妥)、烯丙罗定、阿法罗定、8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-[1，2，4]三唑[4，3-a][1，4]-苯并二氮杂(三唑安定)、2-二乙基氨基苯并·乙基(甲)酮(二乙氨苯丙酮)、(±)-a-甲基-苯乙胺(苯丙胺)、2-(a-甲基苯乙氨基)-2-苯基丙酮腈(amphetaminil)、5-乙基-5-异戊基巴比妥酸(异戊巴比妥)、阿尼利定、阿扑可待因、5，5-二乙基巴比妥酸(巴比妥钠)、苄基吗啡、bezitramide、7-溴-5-(2-吡啶)-1H-1，4-苯并二氮杂-2(3H)-酮(溴吡二氮杂)、2-溴-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑-[4，3-a][1，4]二氮杂草(溴替唑仑)、17-环丙基甲基-4，5a-环氧基-7a[(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基-丙基]-6-甲氧基-6，14-内-桥亚乙基吗啡喃-3-醇(丁丙诺啡)、5-丁基-5-乙基巴比妥酸(丁巴比妥)、丁啡喃、(7-氯-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基)二甲基氨基甲酸酯(卡马西泮)、(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇(去甲伪麻黄碱/D-去甲伪麻黄碱)、7-氯-N-甲基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基胺-4-氧化物(甲氨二氮杂)、7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮(氧异安定)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1H-1，4-苯并二氮杂-2(3H)-酮(氯硝西泮)、氯尼他秦、7-氯-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-3-羧酸(氯氮杂)、5-(2-氯苯基)-7-乙基-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂-2(3H)-酮(clotiazepam)、10-氯-11b-(2-氯苯基)-2，3，7，11b-四氢化唑-[3，2-d][1，4]苯并二氮杂-6(5H)-酮(氯羟喹)、(-)-甲基-[3β-苯甲酸基-2β(1aH，5aH)-托烷羧酸酯](可卡因)、4，5a-环氧基-3-甲氧基-17甲基-7-吗啡喃-6a-醇(可待因)、5-(1-环己基)-5-乙基巴比妥酸(环巴比妥)、cyclorphan、环丙诺啡、7-氯-5-(2-氯苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-2(3H)-酮(地洛西泮)、地索吗啡、右吗拉胺、吗拉胺、(+)-(1-苄基-3-二甲基氨基-2-甲基-1-苯丙基)丙酸酯(右丙氧芬)、地佐辛、diampromide、diamorphone、7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-2(3H)-酮(安定)、4，5a-环氧基-3-甲氧基-17-甲基-6a-吗啡醇(二氢可待因)、4，5α-环氧基-17-甲基-3，6a-吗啡二醇(二氢吗-->啡)、dimenoxadol、地美庚醇、二甲基thiambutene、dioxaphetylbutyrate、dipipa本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不经挤出的热成型的防止滥用的剂型，其特征在于：除了含有一种或多种具有滥用可能性的活性成分（Ａ）以及任选地含有生理上可接受的辅助物质（Ｂ）外，它还包含至少一种合成的或天然的聚合物（Ｃ）以及任选地含有至少一种蜡（Ｄ），其中组分（Ｃ）和任选地存在的组分（Ｄ）具有至少５００Ｎ的断裂强度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-8-6 10336400.51.一种不经挤出的热成型的防止滥用的剂型，其特征在于：除了含有一种或多种具有滥用可能性的活性成分(A)以及任选地含有生理上可接受的辅助物质(B)外，它还包含至少一种合成的或天然的聚合物(C)以及任选地含有至少一种蜡(D)，其中组分(C)和任选地存在的组分(D)具有至少500N的断裂强度。2.根据权利要求1的剂型，其特征在于：它是片剂形式的。3.根据权利要求1的剂型，其特征在于：它是多粒子形式的，优选它是微片、微丸、颗粒、球体、珠或丸，任选地被压成片剂或包装在胶囊中。4.根据权利要求1-3中任一项的剂型，其特征在于：它包括作为聚合物(C)的至少一种选自聚环氧乙烷、聚氧亚甲基、聚环氧丙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、共聚物及它们的混合物的聚合物，优选聚环氧乙烷。5.根据权利要求1-4中任一项的剂型，其特征在于：所述的聚环氧乙烷(C)的分子量至少为0.5兆。6.根据权利要求5的剂型，其特征在于：所述的聚环氧乙烷(C)的分子量为1兆。7.根据权利要求6的剂型，其特征在于：所述的聚环氧乙烷(C)的分子量至少为1-15兆。8.根据权利要求1-7中任一项的剂型，其特征在于：它包含作为蜡(D)的至少一种具有至少60℃的软化点的天然的或半合成的或合成的蜡。9.根据权利要求8的剂型，其特征在于：所述的蜡(D)是巴西棕榈蜡或蜂蜡。10.根据权利要求1-9中任一项的剂型，其特征在于：组分(C)和任选地(D)的存在量使得该剂型的断裂强度至少为500N。11.根据权利要求1-10中任一项的剂型，其特征在于：所述的活性成分(A)是至少一种选自类鸦片、安定剂、刺激剂、巴比妥酸盐以及其它麻醉剂的活性成分。12.根据权利要求1-11中任一项的剂型，其特征在于：它还另外包含至少下列组分a)-f)中的一种：-->(a)至少一种刺激鼻道和/或咽的物质；(b)至少一种增粘剂，该增粘剂借助于必需的最少量的含水液体与从该剂型获得的提取物形成凝胶，当将该凝胶加入到更多量的含水液体中时，它优选仍然是可直观地识别出来的；(c)至少一种具有滥用可能性的活性成分的拮抗剂；(d)至少一种催吐剂；(e)至少一种作为嫌恶剂的染料；(f)至少一种苦味物质。13.根据权利要求12的剂型，其特征在于：所述的组分(a)刺激物质引起灼烧、痒、想打喷嚏、分泌物的形成增加或这些刺激中的至少两种的组合。14.根据权利要求11或12的剂型，其特征在于：所述的组分(a)刺激物质基于至少一种热物质药物中的一种或多种成分。15.根据权利要求14的剂型，其特征在于：所述热物质药物是至少一种选自下列的药物：Allii sativi bulbus(蒜)、Asari rhizoma cumherba(细辛根和叶)、Calami rhizoma(菖蒲根)、Capsici fructus(辣椒)、Capsici fructus acer(番椒)、Curcumae longae rhizoma(郁金香根)、Curcumae xanthorrhizae rhizoma(Javanese郁金香根)、Galangae rhizoma(良姜根)、Myristicae semen(肉豆蔻)、Piperis nigrifructus(花椒)、Sinapis albae semen(白芥菜种子)、Sinapis nigri semen(黑芥菜种子)、Zedoariae rhizoma(蓬莪术根)和Zingiberis rhizoma(姜根)，特别优选至少一种选自Capsici fructus(辣椒)、Capsici fructusacer(cayenne番椒)和Piperis nigri fructus(番椒)的药物。16.根据权利要求14或权利要求15的剂型，其特征在于：所述的热物质药物的成分是邻甲氧基(甲基)酚化合物、酰胺化合物、芥子油或硫化物或由它们衍生的化合物。17.根据权利要求14-16中任一项的剂型，其特征在于：所述的热物质药物的成分是至少一种选自下列的成分：肉豆蔻醚、榄香素、异丁香酚、β-细辛脑、黄樟脑、姜醇、黄根醇、capsaicinoids，优选辣椒碱、胡椒碱，优选反-胡椒碱、硫代葡糖酸盐，优选基于非挥发的芥子油...

【专利技术属性】
技术研发人员：J巴托罗莫斯，H库格尔曼，E阿克瑙马里克，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]