非片剂化的、可咀嚼的单独剂量给药剂型制造技术

非片剂化的单独剂量给药剂型，其包含至少一种溶解或分散在基质材料中的药学活性物质的组合物，所述基质材料包含至少０．２％重量的明胶，至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和／或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的，其特征在于：所述稳定剂选自由（ｉ）甘油和脂肪酸的酯；（ｉｉ）得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解／酯化反应的产物组成的组；并且所述稳定剂具有４２℃到６３℃范围内的熔点，水以不超过组合物重量４６％的量存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非片剂化的、可咀嚼的单独剂量给药剂型本专利技术涉及药学活性化合物的单独剂量给药剂型，所述给药剂型由包装在水泡眼或腔中的非片剂化的、可咀嚼的凝胶组合物组成；涉及制造这些单独剂量给药剂型的方法；涉及可由上述方法获得的单独剂量给药剂型；并且涉及稳定剂在提高组合物从所述水泡眼或腔中移除的简易性中的用途。可咀嚼的递送系统，如咀嚼性树胶，是口服给药药学活性化合物的高度理想的工具。咀嚼性口香糖组合物的缺点是它们一般包括不溶于水的树胶基质，其留在嘴中并且必须处理掉。此外，许多活性化合物可以具有对所述树胶基质的亲和性，因而使得精确的配剂(dosing)变得困难。英国专利申请GB 2 009 597公开了可咀嚼和可吞咽的，凝胶化的解酸药组合物。该组合物通过将解酸药分散于溶液中而获得，所述溶液含有水，作为增稠剂的糖或多羟基醇，以及足以引起液体分散体在冷却后固定为自体支持性凝胶的量的胶凝剂。这种方法不再需要将固体给药剂型的成型和包装分开。在包装操作过程中通过简单的将软化的组合物施用到所需形状的基材中，随后进行固化，给予这些其特定的形状。这导致整个制造过程的成本效率提高。国际专利申请WO 87/00429描述了不透明的明胶组合物和它们的制造方法。所述组合物包含脂肪，脂肪油或脂肪衍生物以提高用于使明胶组合物着色的染料的光稳定性。说明书陈述了可以使用所有脂肪，脂肪油或合成或天然来源的脂肪衍生物，以及部分氢化的产物，条件是它们在生理学上是安全的。本专利技术人已经发现，如现有
所述的那些，使用明胶作为生产非片剂化的、可咀嚼的组合物的胶凝剂产生在老化后经常存在问题的组合物，所述问题是它们不能轻易地从使它们成型的包装中移除而不在包装里留下残余物。对于包含大量碱性成分的组合物而言，在胶状组合物移除后-->留在包装里的残余物的问题特别显著，因为这些成分趋于使明胶基质不稳定。当包装的形状显示带有小半径曲率的边缘或部分时所述问题也特别显著。本专利技术人通过掺入基质材料解决了这个问题，所述基质材料包含含有明胶、作为溶剂的至少一种水溶性醇和/或水、和至少一种选自由甘油和脂肪酸的酯和得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化的反应产物组成的组的稳定剂的混合物，所述稳定剂具有42℃到63℃范围内的熔点。这导致包含至少一种溶解或分散在基质材料内的药学活性物质的组合物的非片剂化的，单独剂量给药剂型(form)，所述组合物在高温下是可塑的。这些给药剂型可以从包装中移除而不留下残余物。在本专利技术的优选实施方案中只将一种稳定剂掺入基质材料中。作为本专利技术组合物的必需成分包含至少一种药学活性物质，以组合物的至少0.2重量％的量存在的明胶，至少一种如上所述的稳定剂，以及作为溶剂的至少一种水溶性醇和/或水，其中水以不高于组合物的46重量％的量存在。它还可以包含赋予最终凝胶质地和本体的增稠剂，以及其它任选的组分，如防腐剂，抗氧化剂，消泡剂，甜味剂，遮味剂，着色剂，和调味剂。只使用一种稳定剂是本专利技术的优选实施方案。适于本专利技术的增稠剂是糖如葡萄糖，蔗糖和果糖，糖醇如山梨糖醇，甘露醇和麦芽糖醇，以及多糖如淀粉，纤维素以及官能化的纤维素衍生物。为了确保消费者的可接受性，优选本专利技术的非片剂化的单独剂量给药剂型具有在低于37℃的温度下不显示塑性变形的组合物。明胶是一种通过从包含胶原的动物原材料如皮肤和骨中进行提取而获得的蛋白质，以往通过酸性或碱性处理对其进行调节。市场上现有的明胶一般包含84-92％蛋白质，0.1-2％的盐而余下的是水。根据获得它们的原材料并且根据它们胶凝的能力将市场上现有的明胶进行分类，习惯上将所述胶凝的能力测量为Bloom凝胶强度。尽管所有类型的明胶都可以用于本专利技术的单独剂量给药剂型的制备，但据发现具有包含在140和270度Bloom之间，优选在180和250度Bloom之间的Bloom范围的明胶产生在可塑性方面具有最佳的消费者接受度的组合物。通过碱性处理获得的明胶一般优于通过酸性处理获得的明胶。-->优选本专利技术的组合物以大于组合物的0.2重量％的量包含明胶，更加优选地大于1重量％，并且还要更加优选地大于组合物重量的5％。本专利技术的稳定剂选自由甘油和脂肪酸的酯和得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组，其具有在42℃到63℃范围内的熔点。这些稳定剂的例子为甘油与脂肪酸的单-，二-和三-酯及其混合物，优选地为甘油与脂肪酸的二酯。优选的脂肪酸是选自C10-C20，优选地C16-C18，不饱和，饱和脂肪酸的那些。这些脂肪酸的实例有月桂酸，油酸，亚麻油酸，亚麻酸，棕榈酸和硬脂酸。优选的市场上现有的酯的例子是来自Uniqema的Estol3745 GDS T2。稳定剂的其它例子是上述的甘油和脂肪酸的酯的醇解/酯化反应的产物。优选的例子是氢化的棕榈仁油或氢化的棕榈油与PEG 1500的醇解/酯化反应产物，如来自Gattefossé的Gelucire44/14和Gelucire50/13。在本专利技术的一个实施方案中所述稳定剂以大于制剂的1重量％的量存在。在本专利技术的一个实施方案中以至少10重量％的总量使用存在于组合物中的一种溶剂或多种溶剂，更加优选地大于组合物的25重量％，还要更加优选地大于组合物重量的50％。在本专利技术的优选实施方案中所述组合物包含大于组合物的46重量％的至少一种水溶性醇。在本专利技术的另一个实施方案中本专利技术组合物的水的量不超过46重量％，优选不超过35重量％，最优选不超过25重量％，最优选不超过组合物的15重量％。当本专利技术的组合物处于熔化状态时，它包含至少一种溶解或分散在基质材料内的药学活性物质。所述药学活性物质不必以任何特异形式存在以便它成功掺入熔化的基质材料内，具体地，将所述药学活性物质作为通过闪流(flashflow)过程制备的剪切成形基质载体的组分而提供不是必要的，也不是优选的。在本专利技术的一个实施方案中所述非片剂化的单独剂量给药剂型包含大于18重量％的药学活性物质。-->可以包含在本专利技术的单独剂量给药剂型中的合适的药学活性物质变化广泛并且通常代表任何稳定的药物组合。例证性的类别和具体例子包括：a)解酸药：i)铝的无机或有机盐，例如，尿囊酸铝，氨基乙酸铝，磷酸铝，硅酸铝，葡糖庚酸铝或聚半乳糖醛酸铝。ii)铋的无机或有机盐，例如，铝酸铋，碳酸铋，硅酸铋，次碳酸铋或柠檬酸铋。iii)钙的无机或有机盐，例如，磷酸钙或氨基乙酸钙。iv)镁的无机或有机盐，例如，碳酸镁，碱式碳酸镁，磷酸镁或硅酸镁。v)氧化物和氢氧化物，如氧化铝，水合氢氧化铝(氢氧化铝)，镁或钙氧化物或氢氧化物。vi)作为硅酸盐的混合的铝和钠盐，作为水滑石(碱式碳酸铝和镁)、铝碳酸镁(碱式碳酸铝和镁)或氢氧化镁铝(碱式硫酸铝和镁)的混合的铝和镁盐，作为硅酸镁的混合的铋和镁盐，以及作为硅镁铝或铝硅酸镁的镁的铝矽酸盐。vii)作为碳酸氢钠或碳酸氢钾的碳酸氢盐.viii)甘氨酸。ix)海藻酸及其盐。及其混合物。b)用于消化性溃疡和胃-食管反流的药物雷尼替丁*、尼扎替丁、法莫替丁、西咪替丁、罗沙替丁、哌芳替定、罗沙替丁、舒福替丁、拉呋替丁、奥舒替丁、泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、艾沙拉唑、雷贝拉唑(Pariprazole)、阿立哌唑、来明本文档来自技高网...

【技术保护点】
非片剂化的单独剂量给药剂型，其包含至少一种溶解或分散在基质材料中的药学活性物质的组合物，所述基质材料包含至少０．２重量％的明胶、至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和／或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的，其特征在于　　　　ａ．所述稳定剂选自由（ｉ）甘油和脂肪酸的酯；（ｉｉ）得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解／酯化反应的产物组成的组；和　　　　ｂ．所述稳定剂具有４２℃到６３℃范围内的熔点；　　　　ｃ．水以不超过组合物的４６重量％的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ES 2003-11-10 P2003026121.非片剂化的单独剂量给药剂型，其包含至少一种溶解或分散在基质材料中的药学活性物质的组合物，所述基质材料包含至少0.2重量％的明胶、至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，所述组合物在高温下是可塑的，其特征在于a.所述稳定剂选自由(i)甘油和脂肪酸的酯；(ii)得自这些甘油和脂肪酸的酯与聚乙二醇的醇解/酯化反应的产物组成的组；和b.所述稳定剂具有42℃到63℃范围内的熔点；c.水以不超过组合物的46重量％的量存在。2.按照权利要求1的非片剂化的单独剂量给药剂型，其中所述稳定剂以大于制剂的1重量％的量存在。3.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们被包装在由膜成形的水泡眼或腔中。4.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含大于18重量％的至少一种药学活性物质。5.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含解酸药。6.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含组合物的至少10重量％的至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水。7.按照权利要求6的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它们包含超过组合物的46重量％的至少一种水溶性醇。8.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于它优选以超过全部组合物的1％wt.的量包含水。9.根据在前权利要求的任一项的非片剂化的单独剂量给药剂型，其特征在于所述组合物不包含可食用树胶。10.一种生产非片剂化的单独剂量给药剂型的方法，其包括下列步骤：·形成包含至少一种分散或溶解在基质材料中的药学活性物质的组-->合物，并将这种组合物在加热槽中保持在高于37℃，所述基质材料包含至少0.2重量％的明胶、至少一种稳定剂和至少一种作为溶剂的水溶性醇和/或水的混合物，其在高温下是可塑的；·当所述组合物为流体时将它转移到加热的药剂计量器中；·通过一种受控制的...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔瑟路易斯菲里嘉斯维戴尔，A梅素卡博尼尔，N嘉西亚古赛里兹，P古里尔克尔，
申请(专利权)人：奥米罗普罗德思法玛有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]