4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式制造技术

本发明专利技术提供Ｎ－｛４－［３－氯－４－（３－氟－苄氧基）苯基胺基］－喹唑啉－６－基｝－丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的结晶形式，其具有如说明书所述的Ｘ－射线粉末衍射数据特征。本发明专利技术还提供了该结晶形式的制备方法、包含该结晶形式的药物组合物及其在制备用于治疗和／或预防肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式。具体的i兌，本专利技术涉及式(I)化 合物(化学名为AM4--喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺)的 对曱苯磺酸盐的结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的药物组合物及其在制 备用于治疗和/或预防胂瘤的药物中的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化 磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都 具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节 细胞生长所必需的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会 引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。表皮生长因子受体家族按其结构不同可以分为EGFR(Erb-Bl) 、 Erb-B2 (HER-2/neu)、 Erb-B3和Erb-B4。这些表皮生长因子受体目前均已经^皮证实与大部 分的癌症疾病相关。基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作 为潜在的抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为 PTK抑制剂进而用于癌症治疗的研究引起了人们的广泛关注。WO 96/30347 (中国专利CN 96102992 ) 、 WO 96/33980涉及一些4陽(取代苯胺 基)-喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度增生 导致的疾病中的应用。WO 99/06378、 WO 2000/31048和WO 2000/06555(中国专利CN 99808949)也涉 及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。WO2006/071017提及了某些能抑制癌细胞生长的喹唑啉书t生物。WO2007/082434描述了一类新型的4-苯胺p奎唑啉衍生物，以及其作为PTK抑 制剂的应用。其中，实施例8制备的化合物为N-(4--。套唑啉-6-基}-丙烯酰胺，实验证明其对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细 胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于棵鼠的人表皮样鳞癌A431的抑瘤 作用明显。体外实验证明该化合物对Erb-B2激酶有优越的抑制活性。晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于具有多种晶型的化合物，因其晶格 结构不同，除可能具有不同的外观(颜色、形状如针晶、片晶、块晶等)外，也 会引起某些理化性质(如熔点、溶解性、密度、稳定性和吸湿性)不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，这可能在一定程度上会影响药物的临 床疗效和安全性。特定的晶型可产生与无定形物质或者另一种晶型不同的热力学行为。在实验室 中用诸如熔点仪、热重分析(TGA)或者差示扫描量热(DSC)技术测量热性质可将某 特定晶型与无定形或者另一晶型区别开来。而且特定的晶型可产生特定的光谱性 质，如粉末X衍射图谱数据和红外光谱数据均可用于表征特定的晶型。上述文献通过引用以全文并入本文。本专利技术所要解决的技术问题是提供新颖的N-H--喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(如下式结构I)的对甲苯磺酸盐的结晶形式、其制备 方法，包含该结晶形式的药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防肺瘤的药物中 的用途。概括而言，本专利技术提供以下技术方案1. 一种式(I)所示化合物的对曱苯磺酸盐的结晶形式，2. 如技术方案l所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射 角2 6(。)值为5.92土0.10、 8.64±0.10、 11.86±0.10、 16.58±0.10、 16.94±0.10、 17.86 ±0.10、 19.12±0.10、 19.66±0.10、 20.12±0.10、 23.42±0.10、 24.14±0.10、 24.80 ±0.10、 26.76土0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型A。3. 如技术方案2所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射 图还包含衍射角2 6("值为9.80士0.10、 13.28±0.10、 14.78±0.10、 17.36±0.10、 18.62±0.10、 21.62±0.10、 22.12士0.10、 22.38±0.10、 23.14±0.10、 25.20±0.10、 27.24±0.10、 28.34±0.10、 28.78±0.10、 33.12±0.10、 41.70士0.10的中强度射线。4. 如技术方案2或3所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射图基本如图l所示。5. 如技术方案4所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A还具有基本如图5 所示的红外图谱。6. —种制备技术方案2-5任一项所述的结晶形式的方法，包括步骤a):将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂中，并使该溶液的浓度为3 ~ 8g/100mL,
技术实现思路
b) :搅拌下滴加浓度为10 30g/100mL的对曱苯磺酸的有机溶液，并控制式(I) 所示的化合物和对曱苯磺酸的摩尔比为l: 1~6;及c) :析出晶体，过滤、水洗得到目标晶体。7. 如技术方案6所示的方法，其特征在于所述有机溶剂选自四氢呋喃、曱醇、 乙醇、四氢呋喃/曱醇的混合溶剂和四氢呋喃/乙醇的混合溶剂。8. 如技术方案7所示的方法，其特征在于所述有机溶剂为四氢呋喃/曱醇的混合 溶剂，其中四氢呋喃和曱醇的体积比为l: 1~3。9. 如技术方案l所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射 角2 6("值为4.72±0.10、 17.04±0.10、 19.32±0.10、 24.12土0.10的高强度射线的 粉末X衍射图的晶型B。10. 如技术方案9所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射 图还包含衍射角2 t3 (0)值为7.92±0.10、 9.54±0.10、 ll.卯士O.lO、 12.94±0.10、 14.34 ±0.10、 15.32±0.10、 17.88±0.10、 20.00±0.10、 21.80±0.10、 22.42±0.10、 25.08 ±0.10、 25.80±0.10、 27.28±0.10、 28.00±0.10、 28.44士0.10的中强度射线。11. 如技术方案9或10所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射图基本如图2所示。12. 如技术方案ll所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B还具有基本如图6 所示的红外图谱。13. —种制备技术方案9-12任一项所述结晶形式的方法，包括步骤a) :加热下将技术方案2-5任一项所述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中， 并使该溶液的浓度为2~ 10g/1 OOmL;b) :在40~ 80。C下保温l ~2h;及c) :冷却、析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。14. 如技术方案13所述的方法，其特征在于所述四氬呋喃/水的混合溶剂中，四 氢呋喃和水的体积比为2 4: 1。15. 如技术方案l所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍 射角2 6 (。Ki为3.40士0.10、 6.82±0.10、 7.58±0.10、 11.30±0.10、 14.84±0.10、 15.24±0.10、 17.28±0.10、 17.86±0.10、 18本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式，　＊＊＊　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜勇，郭建辉，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]