抗癌化合物ＺＤ１８３９的新晶形的制备方法技术

本发明专利技术提供了基本上为Ｆｏｒｍ　　１　　ＺＤ１８３９多晶型物的式Ⅰ化合物晶形的制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药用化合物的特殊晶形、所述晶形的制备方法、所述 晶形在纯化所述药用化合物中的用途、包含所述晶形的药用组合物以 及所述晶形在治疗中的用途。国际专利申请WO 96/33980在实施例1中公开了化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。所述化合物为表皮 生长因子受体(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbBl的抑制剂，具有抗增 生活性(如抗癌活性)，因此可用于人体或动物体增生性疾病如癌症的 治疗方法中。所述化合物具有式(I)的结构其现名为Iressa(注册商标)和gefitinib(美国使用的名称)，代码号为 ZD1839,化学文摘登记号184475-35-2。国际专利申请WO 96/33980的实施例1的主题/>开了式I化合物 的制备方法用乙酸乙酯和曱醇的混合物(4:1)作为洗脱液，通过石圭石 柱色谱纯化，然后在曱苯中重结晶，所述化合物制备后据称熔点为 119-120°C。上述专利申请的实施例10的主题公开了式I化合物另一 个合成途径，所述途径涉及用二氯甲烷和曱醇的混合物(9:1 )作为洗脱 液，通过硅石柱色谱纯化，然后在甲苯中重结晶。在国际专利申请
技术介绍
WO96/33980的实施例1和10中都没有具体公开式I化合物是结晶形 还是非晶形。此外，在上述实施例中也没有具体公开所述化合物是否 可以溶剂化的形式存在。据国际专利申请WO 96/33980所称，该专利申请中公开的喹唑啉 衍生物可以溶剂化的形式和非溶剂化的形式存在，如以水合形式存 在，且该专利申请中公开的专利技术包括所有这样的具有抗增生活性的溶 剂化形式。但是，该专利申请没有公开具体水合形式，也没有公开具 体溶剂合物。
技术实现思路
我们现已发现式I化合物的某些形式，包括所述化合物的某些溶 剂合物，是具有有利性质的晶体物质。某化合物特定晶形的物理性质可与该化合物任何其它晶形或非晶 形的物理性质不同，这样的物理性质可明显影响该化合物的化学和药 学加工性能，当该化合物进行商业规才莫的制备和使用时尤为如此。例 如， 一化合物的各晶形在物理性质上会有差异，如在晶体大小和形状、 熔点、密度、吸湿性和稳定性方面会有差异。这样的差异可改变该化 合物的机械处理性质(如固体物料的流动特性)和该化合物的压缩特 性。 一化合物的不同晶形可具有不同的热力学稳定性。 一般而言，较 为稳定的晶形(例如较为稳定的多晶型物)是更适合进行商业规^莫的配 制和加工的物理形式。例如，加工较不稳定的晶形(如较不稳定的多晶型物)时会出现问 题。如在压片方法中使用的压缩力会将一些较不稳定的晶形转化为较 为稳定的晶形，导致在配制的产品中较为稳定的晶体生长。这可能不 合人们的需要，因为任何这样的结晶过程都会破坏片剂的完整性，造 成片剂强度减低，容易破碎。此外，如果存在这样的两种晶形的不定 比例混合物，则活性化合物的溶解速率和生物利用率都可能发生变 化，因为例如各晶形可具有不同的颗粒大小。众所周知，颗粒大小会 影响具有药学活性的化合物的溶解速率和生物利用率。产物的质量也 因此会受影响，变得不合人们的需要。另外，要制成胶嚢剂或片剂的药用化合物优选用其最稳定的晶形(例如最稳定的多晶型物)来制备，而不是用其亚稳相晶形或各晶形的混合物来制备，因为存在这样的要求，即要向有关管理当局证明所述 化合物的成分得到控制而且稳定。如果在片剂中只存在热力学上较不 稳定的晶形(如较不稳定的多晶型物)，或所述晶形与热力学上较为稳 定晶形混合存在，则要控制所述片剂的成分(例如所述片剂的多晶型物 成分)将十分困难，因为在储存过禾呈中热力学上较为稳定的晶形的量会 趋于增加。因此，以上这些因素对所述化合物的固相片剂或胶囊剂剂型会有 影响，对其混悬剂剂型也会有影响。已对式I化合物的性质进行过研究，旨在发现同质多晶现象和/或 溶剂合物的形成是否有可能。研究了多种具有不同极性的重结晶溶 剂。从多数这些溶剂中，只得到式I化合物的一种非溶剂化晶形，在下文中指明为Form 1 ZD1839多晶型物。还确定有两种溶剂合物值得 注意。第一种溶剂合物出现于曱醇中，其在下文中指明为Form2 ZD1839MeOH溶剂合物，而第二种溶剂合物出现于二甲亚砜中，其在 下文中指明为Form 3 ZD1839DMSO溶剂合物。我们还发现一种三水 合物，其在下文中指明为Form5ZD1839三水合物。具体而言，现已发现Form3ZD1839DMSO溶剂合物为晶体，且 令人惊奇的是，所述晶形具有有利的性质。此外，我们发现Form3 ZD1839DMSO溶剂合物不同寻常之处在 于，其具有容易分离且还十分稳定的晶体外形。而且，该溶剂合物可 以较高纯度和较高产率容易地进行商业规模的制备。另外，该溶剂合 物可容易地转化成式I化合物，尤其是转化成式I化合物的Form 1 ZD1839多晶型物。总的说来，就式I化合物的产率和纯度而言，将 DMSO溶剂合物制备、所述溶剂合物的纯化和转化回式I化合物这几 个步骤包括在一起是有益的。本专利技术一个方面提供了一种晶形的式I化合物，所述晶形基本上 是Form 3 ZD1839 DMSO溶剂合物。本专利技术又一个方面提供了一种晶形的式I化合物，所述晶形基本上是Foim 3 ZD1839 DMSO溶剂合物，且基本上无任何其它ZD1839 溶剂合物或任何Fonn 1 ZD1839多晶型物。当提到本专利技术涉及晶形式I化合物时，由X射线粉末衍射数据确 定的结晶度适宜大于约60%，更适宜大于约80%，优选大于约90%, 更优选大于约95%。最优选由X射线粉末衍射数据确定的结晶度大于 约98%。当提到本专利技术涉及Form3 ZD1839DMSO溶剂合物时，ZD1839 和二甲亚砜溶剂分子的摩尔比率在3:1至1:3的范围内，优选在2:1至 l:2的范围内，更优选为约l当量ZD1839与约1当量DMSO。当提到本专利技术涉及式I化合物的晶形基本上为Form3 ZD1839 DMSO溶剂合物时，意思是至少80%的式1化合物为Foim3 ZD1839 DMSO溶剂合物。优选至少90%，尤其至少95%的式1化合物为Form 3 ZD1839 DMSO溶剂合物。更优选至少98%的式I化合物为Form 3 ZD1839 DMSO '溶剂合物。当提到本专利技术涉及Form 3 ZD1839 DMSO溶剂合物且基本上无任 何其它ZD1839溶剂合物或任何Forai 1 ZD1839多晶型物时，意思是 至少80%的式I化合物为Forai 3 ZD1839 DMSO溶剂合物，而少于20% 的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form 1 ZD1839多晶 型物。优选至少90%，尤其至少95。/。的式I化合物为Form3ZD1839 DMSO溶剂合物。此外，我们发现Form 2 ZD1839 MeOH溶剂合物也具有容易分离 的晶体外形，而且其具有足够的稳定性，容易以较高纯度和较高产率 进行商业规4莫的制备。另外，这种溶剂合物可转化成式I化合物。本专利技术又一 方面提供了 一种晶形式I化合物，所述晶形基本上是 Form 2 ZD1839 MeOH溶剂合物。本专利技术又一方面提供了一种晶形式I化合物，所述晶形基本上是 Form 2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备基本上为Ｆｏｒｍ１ＺＤ１８３９多晶型物的式Ⅰ化合物晶形的方法，＊＊＊Ⅰ所述方法包括：（ａ）用溶剂或溶剂混合物洗涤Ｆｏｒｍ３ＺＤ１８３９ＤＭＳＯ溶剂合物，以基本上除去二甲亚砜；和（ｂ）分离所形成的Ｆｏｒｍ１ＺＤ１８３９多晶型物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JP吉尔戴，AS格拉哈姆，BI伊门，M博林，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]