一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、其制备方法及其在制备治疗肝炎以及肝损害的药物中的应用技术

本发明专利技术涉及一种医药技术领域，具体涉及一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、其制备方法及其在制备治疗急性肝炎、慢性肝炎的急性发作期以及中毒性肝损害的药物中的应用。本发明专利技术提供的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺用ＨＰＬＣ测定，含量在９８％以上，克服了以前水飞蓟宾葡甲胺纯度低而带来的临床应用安全性差以及质量可控性差的不足。由于纯度高，稳定性好，安全性好，本发明专利技术提供的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺可以制成注射用制剂，比以往的口服制剂提高了人体生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药
，具体涉及一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、 其制备方法及其在制备治疗急性肝炎、慢性肝炎的急性发作期以及中毒性肝损 害的药物中的应用。
技术介绍
上世纪60年代，以H'Wagner为代表的西德药学家们发现菊科植物水飞蓟 种子中含有新型黄酮类成分，包括有水飞蓟宾、水飞蓟宁、 水飞蓟亭和水飞蓟醇，总称水飞蓟素。其中主要成分为水飞蓟宾，并经药理实 验证明，具有保护肝细胞膜，改善肝功能作用，能对抗多种肝脏毒物所致的肝 损伤，而且毒性极低，从而引起许多国家的注意，导致水飞蓟的研究工作遍及 五大洲。到1978年，仅有十年时间，西德等二十多个国家先后发表水飞蓟研究 论文达一百五、六十篇，其中药理与临床占一半以上，使水飞蓟成为世界性保 肝药用植物。在国外，以利肝隆为代表的水飞蓟素多种制剂已广泛用于治疗急、 慢性肝炎、肝硬变等疾病。我国于1972年，由西德引进水飞蓟，在各地推广种植取得成功，并将我国 引种的水飞蓟种子有效组分一总黄酮制成益肝灵片，提供临床应用。1980年江 苏省成立了水飞蓟宾科研协作组对水飞蓟宾的提取分离，水溶性水飞蓟宾及制 剂的制备、含量测定方法、百分吸收系数和质量标准等进行了系统的研究，所研制的水溶性水飞蓟宾葡甲胺经ll个临床单位试用，证明疗效显著，治疗慢性 迁延性肝炎256例，总有效率74.6%，其中显效率为52.0%。据卫生部发布的统计资料，在法定报告的传染病中病毒性肝炎的发病率和死亡率占首位。我国肝炎平均发病率约为100/10万，即每年新发肝炎约120万 例。另据92 95年全国病毒性肝炎的血清流行病学调査，我国一般人群的乙型 肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HbsAg)携带率为9. 7%，估计约1. 2亿人携带乙肝病毒 (HBV)。慢性肝病的患病率和死亡率分别为16%。和24.9/10万，据此推算全国约 有2000万例慢性肝病患者，每年约30万人死于慢性肝病。肝癌的死亡率为 14. 8/10万，每年因肝癌死亡约18万例。现在用于临床的水飞蓟宾葡甲胺国家药品标准 WS-100(U-(HD-0925)-2002含水飞蓟素葡甲胺不得少于96.0%，含水飞蓟宾葡 甲胺不得少于75.0%，纯度不高，只能用于口服制剂。而水飞蓟宾葡甲胺是一 个弱酸弱碱盐，稳定性差，口服后在胃酸环境下，容易析出难溶性的水飞蓟宾， 影响人体吸收，导致人体生物利用度低。中国专利(申请号:200410023872、 200510080657)公开了用水飞蓟宾葡 甲胺制成注射用制剂的技术；中国专利(专利号200410041363)公开了 "一 种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法"；但是上述文献提到的水飞蓟宾葡甲胺 的含量都没有用HPLC方法测定并且测得含量在98. 0%以上。药品的评价原则为"安全、有效、可控"。现在用临床上使用的水飞蓟宾葡 甲胺以及有报道的相关水飞蓟宾葡甲胺研究文献或专利文献中，均未见有用 HPLC方法测定飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0%以上的，这就给水飞蓟宾葡甲胺的 临床用药带来不可控的因素，留下不安全的隐患，使水飞蓟宾葡甲胺的临床应 用受到限制。针对以上问题，本专利技术提供了一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，用高效液相 色谱法测定，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0%以上。
技术实现思路
为了解决以上现有技术的不足，本专利技术提供了一种高纯度的水飞蓟宾葡甲 胺，用HPLC方法测定，以水飞蓟宾为对照品，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0%以上。本专利技术还提供了一种制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的方法以及公开了一 种含有治疗有效量的高纯度水飞蓟宾葡甲胺和药学上可接受的载体的药物组合 物。与现有技术相比，本专利技术提供的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺用HPLC测定，含 量在98%以上，克服了以前水飞蓟宾葡甲胺纯度低、含量在75%以上的不足， 消除了因为水飞蓟宾葡甲胺纯度低而带来的临床应用安全隐患以及质量可控性 差的现象。由于纯度高，稳定性好，安全性好，水飞蓟宾葡甲胺可以制成注射 用制剂，比以往的口服制剂提高了人体生物利用度，充分发挥了水飞蓟宾葡甲 胺的治疗疾病作用。本专利公开的高纯度水飞蓟宾葡甲胺与市售的水飞蓟宾葡甲胺原料的溶血 性试验证明，高纯度的水飞蓟宾葡甲胺没有溶血作用，比市售的水飞蓟宾葡甲 胺安全性高，毒性减小。具体方案如下.-本专利技术公开了一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，用高效液相色谱法测定，水 飞蓟宾葡甲胺的含量在98. 0%以上，其制备方法包括如下步骤市售水飞蓟宾葡甲胺加入异丙醇，加热回流溶解样品，趁热过滤，滤液于 冰箱中放置，过滤，滤液减压浓縮蒸干溶剂，干燥，得土黄色粉末；取(1)所得粉末，加入蒸馏水搅拌，使溶解，过滤，滤液加入饱和食盐水， 于冰箱中放置，过滤，干燥，得淡黄色粉末；取(2)所得粉末，加入异丙醇,，加热回流溶解样品，趁热过滤，滤液于冰 箱中放置，过滤，滤液减压浓縮蒸干溶剂，干燥，得淡黄色粉末。本专利技术公开的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，用高效液相色谱外标法测定，以 水飞蓟宾为对照品，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98. 0%以上。本专利技术公开的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，其特征在于，用高效液相色谱外 标法测定，以水飞蓟宾为对照品，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0%以上；其特征还在于，高效液相色谱面积归一化图谱中，共有5个色谱峰，其中2号峰、3 号峰为水飞蓟宾的两个主峰，他们的峰面积之和占总峰面积的95.5%以上，5 号峰为异水飞蓟宾峰，其峰面积占总峰面积的0.5%以下，l峰号和4号峰为未 知物质峰，1号峰的峰面积占总峰面积的0.5%以下，4号峰的峰面积占总峰面 积的3.5%以下；5个峰的相对保留时间依次为1号峰0. 520 0. 575， 2号 峰1.000， 3号峰:1. 110 1.135， 4号峰:1. 251 1. 320， 5号峰:1.495 1.590。上述测定高纯度的水飞蓟宾葡甲胺的高效液相色谱方法如下色谱条件与系统适用性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇 一水一O. 5mol/L磷酸二氢钾(10: 10: 1)为流动相(用O. 2mol/L磷酸调节pH 值至4.0)，检测波长为288nm。理论板数按水飞蓟宾峰计算应不低于3000。测定法水飞蓟宾葡甲胺15mg，精密称定，置5C'ml量瓶中，加甲醇适量， 超声处理20分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中， 加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另 取经105"C干燥至恒重的水飞蓟宾对照品10 mg，同法测定，按外标法以峰面积 计算，结果乘以1.405，即得。以上高效液相色谱法的其他条件为色谱柱Discovery 0DS-C18柱，25cmX4. 6腿，5um;柱温3(TC';流速1.0ml/分钟。本专利技术公开的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，包括如下步骤(1) 市售水飞蓟宾葡甲胺加入异丙醇，加热回流溶解样品，趁热过滤，滤液于4'C冰箱中放置，过滤，滤液减压浓縮蒸干溶剂，4(TC真空干燥得土黄色粉 末；(2) 取(1)所得粉末，加入蒸馏水搅拌，使溶解，过滤，滤液加入饱和食盐水，于4r冰箱中放置，过滤，干燥，得淡黄色粉末；(3)取(2)所得粉末，加入异丙醇，加热回流溶解样品，趁热过滤，滤液于4'C冰箱中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，其特征在于：用高效液相色谱法测定，水飞蓟宾葡甲胺的含量在９８．０％以上，其特征还在于其制备方法包括如下步骤：（１）市售水飞蓟宾葡甲胺加入异丙醇，加热回流溶解样品，趁热过滤，滤液于冰箱中放置，过滤，滤液减压浓缩蒸干溶剂，干燥，得土黄色粉末；（２）取（１）所得粉末，加入蒸馏水搅拌，使溶解，过滤，滤液加入饱和食盐水，于冰箱中放置，过滤，干燥，得淡黄色粉末；（３）取（２）所得粉末，加入异丙醇，加热回流溶解样品，趁热过滤，滤液于冰箱中放置，过滤，滤液减压浓缩蒸干溶剂，干燥，得淡黄色粉末。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丛晓东，
申请(专利权)人：江苏联创医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]