本发明专利技术提供一种全新的具有抗肿瘤作用的水飞蓟宾衍生物。其药效学结果表明其在治疗肿瘤疾病方面也有着意想不到的治疗效果，对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用，特别是对胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和膀胱癌有非常好的效果。本发明专利技术是对天然药物的结构改造，原料来源方便，污染少，合成路线简便，成本低，能够进行大规模生产，具有潜在的经济效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种水飞蓟宾23-取代衍生物及其注射剂的制备方法和抗肿瘤的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一。肿瘤的防治已成为世界范围内广泛重视的课题，抗肿瘤药物的研制与开发也具有极其迫切的需要。各种肿瘤的发病率和死亡率持续攀升，肿瘤的治疗面临着极大的挑战(CA-Cancer.J.Clin.2016,66,115-132)。居高不下的肿瘤发病率和死亡率，也为肿瘤治疗药物提供了广阔的市场空间，2014年全球的抗肿瘤药物市场规模已经达到了600亿美元。植物是新的生物活性分子的宝贵来源，从植物来源中寻找新的具有抗肿瘤活性的药物越来越受到医药工作者的重视。从植物中已分离出许多抗癌药物，如长春新碱、表鬼臼毒素葡萄糖苷和紫杉醇等。相对于人工合成的化学药物，这些天然来源的有效成分以其毒性较低的优点在肿瘤治疗中得到了大量的应用。水飞蓟宾(Silybin，SLB)是从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮木脂素类化合物，呈黄色粉末，味苦。现有技术中仅报道水飞蓟宾具有明显的抗自由基活性、促进肝细胞的再生和修复以及保护、稳定肝细胞膜等作用，被称为“天然的保肝药”。临床上用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎，初期肝硬化、肝中毒等病的治疗。少有报道水飞蓟宾这类黄酮木脂素类化合物对肿瘤具有抑制作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种全新的具有抗肿瘤作用的水飞蓟宾衍生物。令人惊奇的是，对水飞蓟宾进行修饰进行酯化反应，得到的水飞蓟宾衍生物具有非常好的抗肿瘤作用，特别是对胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和膀胱癌有非常好的效果。本专利技术的一个目的是提供具有式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐：其中，R为氢、钠、钾、镁，式(1)中2,3位和10,11位的立体构型分别是或同时是R构型或S构型。本专利技术的另一个目的为提供一种根据权利要求1所述的式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：水飞蓟宾在催化剂存在下，与1,2-苯二甲酸酐反应，分别得到式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物和水飞蓟宾3,23-取代衍生物，经分离后，得到R为氢的式(1)化合物；根据需要，与适当的碱反应生成药学上可接受的盐。优选地，催化剂为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。优选地，水飞蓟宾与1,2-苯二甲酸酐的摩尔比为1:1至1:3。本专利技术的另一个目的为提供一种组合物，包括权利要求1中的具有式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐、抗氧化剂、金属离子螯合剂和pH调节剂。优选地，抗氧化剂为无水亚硫酸钠。优选地，金属离子螯合剂为依地酸二钠。优选地，pH调节剂为氢氧化钠。优选地，该组合物剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、包合物、固体分散体、缓控释剂型，优选为注射剂。优选地，该注射剂pH值在4.0～9.0之间，优选6.8～7.0之间。优选地，该注射剂由如下质量配比原辅料组成：所述的pH调节剂适量是指将上述式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐、无水亚硫酸钠和依地酸二钠溶于注射用水待完全溶解后，调节溶液pH值至4.0～9.0之间时所需要的pH调节剂的用量。进一步地，每天给予用者1次。进一步地，每天给予用者50mg或100mg。进一步地，给药方式为静脉滴注。本专利技术的另一个目的为提供一种所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物的剂型为注射剂，包括以下步骤：称取处方量的无水亚硫酸钠和依地酸钠，溶于注射用水中。另称取处方量的式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐，分次加入搅拌使溶解。待全溶后，加处方量的注射用活性炭搅拌后，冷却至室温并定容。减压过滤除去活性炭至澄清，用氢氧化钠调节pH，然后用微孔滤膜过滤，灌于2mL安剖中，通氮气，熔封，灭菌，即得。优选地，该注射剂灭菌方式为100-130℃流通蒸汽灭菌20–60min。本专利技术的另一个目的为提供一种所述组合物的质控方法，其特征在于：所述组合物的剂型为该注射剂，包括如下步骤：(1)式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐的鉴别：称取样品适量，加甲醇制成浓度为1mg/mL的溶液，加新配制的1mol/L盐酸羟胺甲醇液0.5ml、6mol/L氢氧化钾甲醇液0.2mL，加热至沸，冷却后加5％盐酸酸化，最后加1％三氯化铁溶液1～2滴，溶液应显紫红色。(2)式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐的HPLC含量测定：称取样品适量，加甲醇溶解，制成0.12mg/mL的溶液，作为供试品溶液；另取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成0.12mg/mL的溶液作为对照品溶液。色谱条件ODSC18柱，流动相：甲醇：水：冰醋酸45：55：1，波长：287nm；流速：1.0mL/min；进样量：5μL。本专利技术的另一个目的为提供具有式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。优选地，所述肿瘤为胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和膀胱癌。本专利技术通过化学修饰的方法，设计并合成出与水飞蓟宾结构有所差异的一种全新结构的黄酮木脂素衍生物，即通过在水飞蓟宾3，23位连接1,2-苯二甲酸基，经过大量多次实验并对合成工艺进行优化，分离、纯化，并多次重结晶得到高纯度化合物，即水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)和水飞蓟宾3,23-取代衍生物(SLB-3,23)，之后对两个化合物进行初步药效学筛选，结果发现水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)具有非常好的抗肿瘤特性。上述全新结构的目标化合物不仅延长整个分子共轭范围和共轭强度，而且在疏水性、芳香性、电性等方面与水飞蓟宾具有诸多差异化特征，正是由于上述特征的改变，经改造后全新结构的水飞蓟宾23-取代衍生物及其盐的水溶性和生物利用度不仅显著提高，而且将其制成注射剂后，溶液的稳定性增强，通过药动学和药效学实验测试，发现水飞蓟宾23-取代衍生物注射剂在大鼠体内血药浓度显著增加，生物利用度明显提高，且水飞蓟宾23-取代衍生物注射剂对抗肿瘤的效果与水飞蓟宾相比较，有显著性差异，药效学结果表明其在治疗肿瘤疾病方面也有着意想不到的治疗效果。本专利技术的有益之处在于：通过化学修饰的方法，设计并合成出与水飞蓟宾结构有所差异的一种全新结构的黄酮木脂素衍生物，目标化合物的水溶性和生物利用度显著增加，而且目标化合物的注射剂具有明显的抗肿瘤，对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用；再者，本专利技术是对天然药物的结构改造，原料来源方便，污染少，合成路线简便，成本低，能够进行大规模生产，具有潜在的社会效益和经济效益。附图说明图1为水飞蓟宾23-取代衍生物注射剂在大鼠体内的药-时曲线。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应该理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术的讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1：水飞蓟宾23-取代衍生本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式(1)所示结构的水飞蓟宾23‑取代衍生物(SLB‑23)及其药学上可接受的盐：其中，R为氢、钠、钾、镁，式(1)中2,3位和10,11位的立体构型分别是或同时是R构型或S构型。
【技术特征摘要】
1.具有式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐：其中，R为氢、钠、钾、镁，式(1)中2,3位和10,11位的立体构型分别是或同时是R构型或S构型。2.一种根据权利要求1所述的式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：水飞蓟宾在催化剂存在下，与1,2-苯二甲酸酐反应，分别得到式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物和水飞蓟宾3,23-取代衍生物，经分离后，得到R为氢的式(1)化合物；根据需要，与适当的碱反应生成药学上可接受的盐。3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于：催化剂为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；进一步地，水飞蓟宾与1,2-苯二甲酸酐的摩尔比为1:1至1:3。4.一种组合物，包括权利要求1中的具有式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐、抗氧化剂、金属离子螯合剂和pH调节剂。优选地，抗氧化剂为无水亚硫酸钠；优选地，金属离子螯合剂为依地酸二钠；优选地，pH调节剂为氢氧化钠；优选地，该组合物剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、包合物、固体分散体、缓控释剂型。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：该组合物的剂型为注射剂，该注射剂pH值在4.0～9.0之间，优选6.8～7.0之间。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：该注射剂由如下质量配比原辅料组成：所述的pH调节剂适量是指将上述式(1)所示结构的水飞蓟宾23-取代衍生物(SLB-23)及其药学上可接受的盐、无水亚硫酸钠和依地酸钠溶于注射用水待完全溶解后，调节溶液pH值至4.0～9.0之间时所需要的pH调节剂的用量。7.根据权利要求4-6任一项所述的组合物，其特征在于：每天给予用者1次；进一步地，每天给予用者50mg...
【专利技术属性】
技术研发人员：庄让笑，张建康，席建军，赵艳梅，邵益丹，潘旭旺，方红英，蔡兆斌，刘寿荣，吴锡铭，
申请(专利权)人：杭州市西溪医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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