本发明专利技术涉及一类１－脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。本发明专利技术以１－脱氧野尻霉素和芳烃基环氧化合物为原料，以甲醇作溶剂，室温下反应１２－２４ｈ，真空旋转蒸去溶剂，然后经柱色谱分离纯化，用乙酸乙酯／甲醇作洗脱液，得１－脱氧野尻霉素衍生物。本发明专利技术方法合成的新型芳香性１－脱氧野尻霉素衍生物具有α－葡萄糖苷酶抑制活性，有广阔的应用前景。本发明专利技术公开的１－脱氧野尻霉素衍生物的合成方法，具有操作简单、条件温和、高收率等优点，有较好的应用前景，易于工业化生产。
A method for synthesizing 1 deoxynojirimycin derivatives
The invention relates to a method for synthesizing 1 deoxynojirimycin derivatives. The invention takes 1 - deoxynojirimycin and aromatic epoxy compounds as raw materials, using methanol as solvent, 12 24h reaction at room temperature, vacuum rotary evaporation to remove the solvent, then separated and purified by column chromatography, with ethyl acetate / methanol as eluent, 1 - deoxynojirimycin derivatives. The method of the invention is the synthesis of novel aromatic 1 deoxynojirimycin derivatives with alpha glucosidase inhibitory activity, has broad application prospects. The invention discloses a synthetic method of the 1 - deoxy wild kanamycin derivative, which has the advantages of simple operation, mild condition, high yield, etc., and has a good application prospect and is easy for industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类l-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。
技术介绍
1-脱氧野尻霉素(l-deoxynojirimycin，DNJ)化学名为(2R， 3R， 4R， 5S)-2-(羟甲基-3，4，5—三羟基)吡啶，是一种不能在人体代谢的氮杂糖。由于DNJ特殊的结构，吡喃糖环上的氧被氮取代，使DNJ在酶催化的糖代谢过程中与糖基中间体形成竞争，可以完全占据酶的活化口袋，从而表现出对糖苷酶很强的抑制活性。DNJ及其衍生物作为高效的糖苷酶抑制剂，可用于治疗糖尿病，肥胖症，病毒感染等疾病。 DNJ是目前糖尿病治疗市场上唯一国际公认的零伤害生物制剂，但至今DNJ仍未作为治疗糖尿病的药物上市。 一方面是由于天然产物中DNJ含量甚低且纯化困难，而人工合成难度又较大，成本高，目前DNJ商品大多为DNJ粗提物；另一方面是DNJ在体外实验中是糖苷酶有效的抑制剂，但体内单独作用，至少要经过质膜和内质网两个膜障碍，才能到达抑制位点，导致抑制剂在酶水平和细胞水平有所差异。因此人们为了增加DNJ的体内活性，在DNJ结构中引入疏水性基团以增加其亲脂性，合成了大量的DNJ衍生物，其中N-羟乙基-1-脱氧野尻霉素已被成功开发为治疗糖尿病的新药一米格列醇，由于其高效低毒，因而使糖尿病在治疗方面有了一个质的飞跃。因此近年来设计合成新型DNJ衍生物受到世界各国药物化学家的高度重视。 参考文献 Yoshimizu M， Tajima Y， Matsuzawa F， et al. Cl inica Chimica Acta，2008，391(1-2) :68-73。 Kong W H， 0H S H， Ahn Y R， et al. J Agric Food Chem， 2008， 56 (8):2613-2619。 Kuriyama C， Kamiyama 0， Ikeda K， et al. Bioorg Med Chem，2008，16 (15):7330-7336。 Andersson U， Reinkensmeier G， Butters T D， et al. Biochem Pharmacol,2004,67(4) :697-705。 Mi謹i Y， Kuriyama C， Ikeda K， et al. Bioorg Med Chem， 2008， 16 (6):2734-2740。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类l-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。本专利技术提出的一类l-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法，合成路线如下3<formula>formula see original document page 4</formula> 具体步骤如下 向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素、环氧化合物和有机溶剂，室温反应12-24h，TLC显示反应完成后，真空旋转蒸去甲醇，硅胶柱分，即得所需产品；其中，1-脱氧野尻霉素与环氧化合物的摩尔比为i : i-i : i. 1，有机溶剂采用无水甲醇或甲醇/水。 本专利技术中，所述环氧化合物为苯基环氧化合物或对溴苯基环氧化合物中任一种。利用本专利技术方法合成得到的1-脱氧野尻霉素衍生物，其结构通式如下OHR为苄基、对溴苯基等多种取代基:具体如下(I) (II) 本专利技术合成的新型芳香性l-脱氧野尻霉素衍生物，具有潜在的a -葡萄糖苷酶抑制活性，同时也可以作为进一步修饰的药物中间体，具有开发成新的治疗糖尿病药物的潜在应用价值。本合成路线具有操作简便、反应条件温和、节省溶剂、减少污染等优点，便于工业化生产。具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。 实施例1 : (1)化合物I的制备<formula>formula see original document page 4</formula>O room temperature 向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素10mg(0.06mmol)、2-苄氧甲基环氧乙烷12mg(0. 07mmol)、甲醇/H20(50 y L/50 y L)，室温反应12h。 TLC检测显示反应基本完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，之后在反应瓶中加入无水乙醇，共沸除去水。硅胶柱(EtOAc/CH3OH=4 : 1)分离得白色固体9mg，收率48.0X。 表征数据如下 力NMR (500MHz ， D20) : S = 7. 37 (s， 5H) ， 4. 54 (t， 2H) ， 3. 98 (m， 1H) ， 3. 82 (m， 2H)，3. 43-3. 52 (m， 3H) ， 3. 00 (m， 1H) ， 2. 76 (m， 1H) ， 2. 53 (m， 1H) ， 3. 25 (m， 3H) ， 2. 33 (m， 2H) 实施例2 : 化合物I的制备<formula>formula see original document page 5</formula> 向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素10mg(0.06mmol)、2-苄氧甲基环氧乙烷12mg(0.07mmol)、甲醇(70 y L)，室温反应24h。 TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇。硅胶柱(EtOAc/CH3OH = 4 : 1)分离得白色固体17mg，收率85. 0% 。 表征数据如下 力NMR(500MHz， D20) : S = 7. 37 (s， 5H) ， 4. 54 (t， 2H) ， 3. 98 (m， 1H) ， 3. 82 (m， 2H)，3. 43-3. 52 (m， 3H) ， 3. 00 (m， 1H) ， 2. 76 (m， 1H) ， 2. 53 (m， 1H) ， 3. 25 (m， 3H) ， 2. 33 (m， 2H)。 实施例3 :化合物II的制备<formula>formula see original document page 5</formula> 向圆底烧瓶中加入l-脱氧野尻霉素10mg(0.06mmol)、2-(4-溴节氧)甲基环氧乙烷16mg(0.07mmol)、甲醇(70 y L)，室温反应24h。 TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，硅胶柱(EtOAc/CH3OH = 4 : 1)分离得白色固体19mg，收率81. 0% 。 表征数据如下 丄HNMR (500MHz ， D20) : S = 7. 38 (t， 2H) ， 6. 83 (t， 2H) ， 4. 17 (m， 1H) ， 3. 78—3. 98 (m，4H) ， 3. 56 On, 1H) ， 3. 12 (m， 2H) ， 3. 13 (m， 1H) ， 2. 96 (d， JH—H = 13. 5Hz 1H) ， 2. 67 (m， 1H)，2. 37 (m， 2H)。权利要求，其特征在于具体步骤如下向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素、环氧化合物和有机溶剂，室温反应12-24h，TLC显示反应完成后，真空旋转蒸去甲醇，硅胶柱分，即得所需产品；其中，1-脱氧野尻霉素与环氧化合物的摩尔比为1∶1-1∶1.1，有机溶剂采用无水甲醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类１－脱氧野尻霉素衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤如下： 向圆底烧瓶中加入１－脱氧野尻霉素、环氧化合物和有机溶剂，室温反应１２－２４ｈ，ＴＬＣ显示反应完成后，真空旋转蒸去甲醇，硅胶柱分，即得所需产品；其中，１－脱氧野尻霉素与环氧化合物的摩尔比为１∶１－１∶１．１，有机溶剂采用无水甲醇或甲醇／水。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，郑晓瑞，许梅，杨青，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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