制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法技术

一种制备苯氧基苯磺酰卤化物的方法，该苯氧基苯磺酰卤化物是制备基质金属蛋白酶抑制剂的有用的中间体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种和其中间体，该卤化物是制备基质金属蛋白酶抑制剂的有用的中间体。基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂对选自下组的疾病的治疗来说是有用的关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏疾病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏反应、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周炎、表皮松解大疱、骨质疏松症、人工关节植入物松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样斑块破裂)、主动脉瘤(包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头创伤、脊髓损伤、神经退化性紊乱(急性和慢性)、自身免疫紊乱、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁症、外周神经病、疼痛、脑部淀粉样血管病、向神经或者识别增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼睛血管生成、角膜损伤、斑点退化、反常的创伤愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发作、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、爱滋病、脓毒病、败血症性休克以及其他以抑制金属蛋白酶或ADAM(包括肿瘤坏死因子)表达为特征的疾病。此外，可以从本专利技术的化合物和方法制备的产物可以用于与以下药物的组合治疗治疗关节炎的标准的非类固醇抗炎药(在下文中称为NSAID’S)、COX-2抑制剂和镇痛药；治疗癌症的细胞毒性药物，如阿霉素、道诺霉素、顺式-铂、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、红豆杉醇、taxotere及生物碱，如长春新碱。基质金属蛋白酶抑制剂在文献中是熟知的。具体地说，1996年10月24日出版的PCT出版物WO96/33172，涉及作为MMP抑制剂有用的环芳基磺酰氨基异羟肟酸。美国专利5,672,615,PCT出版物WO97/20824,PCT出版物WO98/08825,PCT出版物WO98/27069，以及1998年8月13日出版的PCT出版物WO98/34918，名称为″芳基磺酰基异羟肟酸衍生物″，都涉及作为MMP抑制剂有用的环异羟肟酸。分别出版于1996年3月7日和1998年2月26日的PCT出版物WO96/27583和WO98/07697，涉及芳基磺酰基异羟肟酸。出版于1998年1月29日的PCT出版物WO98/03516涉及具有MMP活性的亚磷酸盐。PCT出版物WO98/34915(1998年8月13日出版，名称为″N-羟基-b-磺酰丙酰胺衍生物″)涉及作为有用的MMP抑制剂的丙酰异羟肟酰胺。PCT出版物WO98/33768(1998年8月6日出版)名称为″芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物″，涉及N-非取代的芳基磺酰氨基异羟肟酸。PCT出版物WO98/30566(出版于1998年7月16日)名称为″环砜衍生物″，涉及作为MMP抑制剂的环砜异羟肟酸。美国临时专利申请60/55208(申请于1997年8月8日)涉及为MMP抑制剂的联芳异羟肟酸。美国临时专利申请60/55207号(1997年8月8日申请)名称为″芳氧芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物″涉及作为MMP抑制剂的芳氧芳基磺酰异羟肟酸。美国临时专利申请60/62766(1997年10月24日申请)名称为″MMP-13选择性抑制剂在治疗骨关节炎和其它MMP介导的病症上的用途″，涉及MMP-13选择性抑制剂在治疗炎症和其它疾病上的用途。美国临时专利申请60/68261(1997年12月19日申请)涉及MMP抑制剂在治疗血管生成和其它疾病上的用途。以上提及的各出版物和申请本文以其整体一并参考。本专利技术的专利技术人现在已经发现了一种通过三个步骤从4-氯-磺酰氯制备(4-氟苯氧-苯基)-磺酰氯的便利方法。本专利技术涉及一种具有下式的化合物 Ⅱa其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH4，优选的是Na,K或者Mg，最优选的是Na。本专利技术优选的其它化合物包括下式所示的化合物 其中m是1-3的整数；其中R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基，优选的是氟，最优选的是其中R2在苯环的4-位上。本专利技术也涉及用于制备下式的化合物的方法 其中m是1-3的整数；其中R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；该方法包括于0℃到约150℃温度下，在碱(优选的是叔丁醇钾)和溶剂(优选的是N-甲基吡咯烷酮)存在时，将下式的化合物 Ⅳ其中R3是氟，氯或溴；R4是氯或溴；与下式的化合物反应 其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。本专利技术也涉及这样一种方法，该方法包括在约50℃-约100℃的温度下，在溶剂(优选的是乙醇)中，将所说的式Ⅲ的化合物和碱(优选的是氢氧化钠)反应，形成下式的化合物 其中R是H,Li,Na,K或者NH4，优选的是Na,K或Mg，最优选的是Na；m是1-3的整数；同时R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基。本专利技术也涉及这样一种方法，该方法包括在约0℃-约80℃下，在溶剂中将下式的化合物 其中m是1-3的整数；R是H,Li,Na,K或者NH4，优选的是Na,K或Mg，最优选的是Na；同时R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者全氟(C1-C3)烷基；与卤化剂(优选的是亚硫酰氯)反应，形成下式的化合物 其中m是1-3的整数；R1是卤，优选的是氯，R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，或全氟(C1-C3)烷基；优选的是氟，氯，溴，更优选的是氟，最优选的是R2在苯环的4-位上。优选地，上述反应在催化剂(优选的是二甲基甲酰胺)和溶剂(优选的是甲苯)存在时进行。下列反应方案说明本专利技术化合物的制备方法。如无特殊说明，在以下反应方案和讨论中，R,R1,R2,R3及R4是如上所定义的。方案1 方案2 方案2续 方案1涉及到式Ⅰ的化合物的制备，其中R1是卤。式Ⅰ的化合物是有用的中间体，根据方案2的方法其可以转化为式Ⅺ的基质金属蛋白酶抑制剂。关于方案1，式Ⅰ的化合物通过式Ⅱ的化合物与卤化剂的反应制备，优选的是在溶剂及催化剂存在时进行反应。合适的卤化剂包括草酰氯，亚硫酰氯，磷酰氯或五氯化磷，优选的是亚硫酰氯。合适的催化剂包括二甲基甲酰胺。合适的溶剂包括甲苯，二氯甲烷或己烷优选的是甲苯。上述反应在0℃-约70℃之间完成，优选的是在25℃-约60℃之间完成。其中R是氢，钠，钾或者铵(即H,Li,Na,K或者NH4)，优选的是钠的式Ⅱ化合物可以通过式Ⅲ化合物在溶剂中与碱反应制备。本领域技术人员会理解，当R是Li,Na,K或NH4时，式Ⅱ的化合物是离子型的，而且基团R具有正电荷，而邻近的氧原子具有负电荷。合适的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化铵，优选的是氢氧化钠。合适的溶剂包括醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，叔-丁醇或水和它们的混合物，优选的是乙醇。上述反应在约0℃-约100℃的温度下完成，优选的是在60℃-约80℃之间的温度下完成。式Ⅲ的化合物通过式Ⅳ的化合物在溶剂中在碱存在下与式Ⅴ的化合物反应制备。合适的碱包括位阻醇盐或碳酸盐碱，如叔丁醇钾，叔戊基氧化钠或者碳酸钾，优选的是叔丁醇钾。更优选的是，使用两当量的叔丁醇钾。合适的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：ＲＯ－＊－＊－Ｏ－＊－Ｆ Ⅱａ其中Ｒ是Ｈ，Ｌｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｍｇ或者ＮＨ↓［４］。

【技术特征摘要】
US 1998-4-10 0813931．一种下式的化合物其中R是H,Li,Na,K,Mg或者NH4。2．一种下式的化合物其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基。3．按照权利要求2的化合物，其中R2是氟。4．按照权利要求3的化合物，其中R2在苯环的4-位。5．一种制备下式的化合物的方法其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基；该方法包括在碱和溶剂存在时，在温度0℃-约150℃下，将下式的化合物其中R3是氟，氯或溴；R4是氯或溴；与下式的化合物反应其中m是1-3的整数；R2是氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或者全氟(C1-C3)烷基。6．按照权利要求5的方法，其中所说的碱是叔丁醇钾，所说的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。7．按照权利要求5的方法，其还包括在溶剂中在温度约50℃到约10...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM哈金斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]