７－α氨基７－甲氧基－３－甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种可有效提高产品透光率的７－ＭＡＣ的制备工艺，在甲醇中加入三氯化铝，升温后在搅拌状态下反应，制得甲氧基化试剂铝盐；在二氯甲烷中加入７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在搅拌后加入三苯基膦，再加入甲氧基化试铝盐溶液继续反应，当残留＜０．５％时，依次经洗涤、脱色、浓缩、过滤得湿品，再经低温梯度干燥制得成品。本发明专利技术可及时、有效的控制产品出晶状态，减慢结晶速度，产品纯度高，可保证最终产品的透光率达到８５％以上，高于现有工艺制备７－ＭＡＣ透光率６０～７０％的水平；同比现有技术本发明专利技术７－ＭＡＣ透光率仅下降约１０％；正常储存条件下三个月时间现有工艺制备７－ＭＡＣ透光率下降约１８％，同比本发明专利技术未有明显下降，弥补了在储运中质量降低的缺陷。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗菌素头孢美唑钠、头孢米诺钠、头孢替坦等药物合成过程的重要中 间体，即7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸节酯(简称7-MAC)的制备方法。
技术介绍
目前国内外众多生产7-a氨基7-甲氧基_3_甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯，即 7-MAC的生产企业加大了对产品质量指标的关注力度，尤其随着国家对头孢类抗菌素药品 质量更加严格的监管，各药品生产企业不断提高各种抗菌素药物中间体的质量标准，7-MAC 作为多种重要第二代头孢抗菌素如头孢美唑钠、头孢米诺钠、头孢替坦等的重要中间体， 7-MAC质量的提高显得尤其重要，其中提高产品透光率成为关注质量的焦点。而现有工艺制 备7-MAC的透光率在60% 70%，难以满足下游产品的要求，同时也无法达到国内外部分 药品企业对7-MAC更高透光率的要求。
技术实现思路
本专利技术提供一种可有效提高产品透光率的7-MAC的制备工艺，以克服现有技术缺 陷。 本专利技术是以7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯为起始原料，通过甲氧基 化试剂作用下，在7-位上加上甲氧基的技术方案得以实现。 为实现本专利技术目的，这种7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法其特征包括以下步骤 1、甲氧基化试剂铝盐的制备 a.在120 170重量份的甲醇中加入10 18重量份的三氯化铝，升温到20 35t:后，在搅拌状态下进行反应； b.上述反应20 55分钟后，调整反应液的pH在7. 5 8. 5，然后在20 25°C、 搅拌状态下继续反应10 40分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液； 2、7-MAC的制备 a.在1000 1500重量份的二氯甲烷中加入40 55重量份的7_硫胺_3_甲基 四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5 5t:下搅拌5 15分钟后加入25 35重量份的三苯 基膦，然后在搅拌状态下反应； b.上述反应20 30分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后在2 5t:下搅拌反应； c.当上述反应中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸节酯的残留< 0. 5%时， 调整pH在7. 0 9. 0，然后依次经洗涤、脱色后，加入600 750重量份的甲醇，然后在0 5°〇的条件下减压浓縮，当浓縮液体积达到原料液体积的25% 35%时停止浓縮，然后再 加入500 800重量份的甲醇，继续减压浓縮，当有晶体析出时，搅拌1小时后继续浓縮到原料液的28% 35%时，停止浓縮，保温搅拌1 2小时后，过滤得湿品； d.将上述湿品在30 35。C真空干燥3 4小时后，降温到20 25。C继续真空干燥4 5小时，然后在10 15t:真空干燥6 8小时后制得成品。 所述洗涤过程中洗涤液采用无水醋酸、氯化钠的混合水溶液，其重量份数比为无 水醋酸氯化钠水=15 20 : 15 22 : 250 350。 本专利技术取得的技术进步 1.由于本专利技术制备工艺通过将现有工艺中减压浓縮结晶阶段料液温度由15t:降 低到o 5t:，低温条件下析出晶体颜色浅，能够保证产品透光率高；并且采取分阶段减压浓縮，在产品晶体析出最初始时刻也即出晶点增加lh的养晶操作，可及时、有效的控制产品出晶状态，减慢结晶速度，产品纯度高，使其晶体颜色呈类白色；同时在产品干燥阶段采用梯度温度真空干燥，可有效控制该产品在高温干燥过程透光率降低。综合以上几点，可保证最终产品的透光率达到85%以上，高于现有工艺制备7-MAC透光率60 70%的水平； 产品的稳定性也得到了很好的控制现有工艺制备的7-MAC进行稳定性试验，常温2(TC下， 一周时间透光率下降25X以上，同比本专利技术制备的7-MAC透光率仅下降约10% ;正常的 2 『C储存条件下三个月时间现有工艺制备7-MAC透光率下降约18%，同比本专利技术制备 的7-MAC透光率未有明显下降，弥补了现有工艺制备的该产品在运输和存储过程中质量的 降低的缺陷。 2.本专利技术工艺通过控制结晶操作，使结晶速度缓慢，结晶更完全，杂质析出少，使 得制备7-MAC平均收率达到86%以上，高于现有制备技术中80%的收率，并且提高纯度到 98. 5%以上，色泽浅为类白色。具体实施方式 实施例1 : 1、甲氧基化试剂铝盐的制备 a.在125kg的甲醇中加入10kg的三氯化铝，升温到25。C后，在搅拌状态下进行反 应； b.上述反应40分钟后，加入16. 5kg的碳酸氢钠调整反应液的pH在7. 5 8. 5， 然后在20 25t:、搅拌状态下继续反应30分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液，备用； 2、7-MAC的制备 a.在1000kg的二氯甲烷中加入55kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸 苄酯，在-5 5t:下搅拌15分钟后加入30kg三苯基膦，然后在搅拌状态下反应； b.上述反应20 30分钟后，加入已制备的甲氧基化试铝盐溶液，然后在2 5t:、 搅拌状态下继续反应； c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留<0.5%时， 结束反应，然后加入2 6kg固体碳酸氢钠，搅拌使其溶解后使溶液的pH保持在7. 0 9. 0， 然后连续两次加入由17kg无水醋酸、270kg纯化水、16. 5kg氯化钠组成的混合水溶液，以 洗除反应液中的Al3+，当溶液分相后收集其中的有机相，有机相经脱碳过程除色后，维持料 液内部温度在0 5t:的条件下，加入650kg甲醇进行减压浓縮，当体积达到原料液体积的 35%时再加入680kg甲醇，继续减压浓縮，到有晶体析出时，搅拌1小时后继续浓縮到原料液体积的28%时停止浓縮，然后保温搅拌养晶1 2小时后离心过滤，滤饼用200kg甲醇洗 涤后，再次离心2小时后，得到湿品； d.将上述湿品进行真空低温梯度干燥，即在35t:真空干燥4小时后，降温到25°C继续真空干燥5小时，然后在15t:真空干燥6小时后，检测水分< 1.0%时出料，制得本专利技术成品7-MAC。 实施例2 : 1、甲氧基化试剂铝盐的制备 a.在150kg的甲醇中加入18kg的三氯化铝，升温到35。C后，在搅拌状态下进行反 应； b.上述反应20分钟后，加入16. 5kg的碳酸氢钠调整反应液的pH在7. 5 8. 5， 然后在20 25t:、搅拌状态下继续反应25分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液，备用； 2、7-MAC的制备 a.在1500kg的二氯甲烷中加入40kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在-5 5t:下搅拌15分钟后加入35kg三苯基膦，然后在搅拌状态下反应； b.上述反应20 30分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后在2 5t:、搅拌状态下继续反应； c.当上述反应中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留<0.5%时， 结束反应，然后加入2 6kg固体碳酸氢钠，搅拌使其溶解后使溶液的pH保持在7. 0 9. 0， 然后连续两次加入由17kg无水醋酸、270kg纯化水、16. 5kg氯化钠组成的混合水溶液，以 洗除反应液中的Al3+，当溶液分相后收集其中的有机相，有机相经脱碳过程除色后，维持料 液内部温度在0 5t:的条件下，加入650kg甲醇进行减压浓縮，当体积达到原料液体积的 30%时再加入680kg甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
７－α氨基７－甲氧基－３－甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法，其特征包括以下步骤：　　（１）．甲氧基化试剂铝盐的制备　　ａ．在１２０～１７０重量份的甲醇中加入１０～１８重量份的三氯化铝，升温到２０～３５℃后，在搅拌状态下进行反应；　　ｂ．上述反应２０～５５分钟后，调整反应液的ｐＨ在７．５～８．５，然后在２０～２５℃、搅拌状态下继续反应１０～４０分钟后制得甲氧基化试剂铝盐溶液；　　（２）．７－ＭＡＣ的制备　　ａ．在１０００～１５００重量份的二氯甲烷中加入４０～５５重量份的７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯，在－５～５℃下搅拌５～１５分钟后加入２５～３５重量份的三苯基膦，然后在搅拌状态下反应；　　ｂ．上述反应２０～３０分钟后，加入已制备的甲氧基化试剂铝盐溶液，然后在２～５℃下搅拌反应；　　ｃ．当上述反应中７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜０．５％时，调整ｐＨ在７．０～９．０，然后依次经洗涤、脱色后，加入６００～７５０重量份的甲醇，然后在０～５℃的条件下减压浓缩，当浓缩液体积达到原料液体积的２５％～３５％时停止浓缩，然后再加入５００～８００重量份的甲醇，继续减压浓缩，当有晶体析出时，搅拌１小时后继续浓缩到原料液的２８％～３５％时，停止浓缩，保温搅拌１～２小时后，过滤得湿品；　　ｄ．将上述湿品在３０～３５℃真空干燥３～４小时后，降温到２０～２５℃继续真空干燥４～５小时，然后在１０～１５℃真空干燥６～８小时后制得成品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓光，祁振海，刘星，刘洁，邢彦召，张青坡，
申请(专利权)人：河北九派制药有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]