本发明专利技术涉及通式1的新型化合物，其为雄激素受体抑制剂的合成的中间产物，所述雄激素受体抑制剂作为抗癌制剂受到关注。本发明专利技术的主题也包括通式1.1的新型化合物的制备方法，该化合物为雄激素受体抑制剂。要求保护的为通式1或1.1的取代的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸或其酯，或其立体异构体，其中在式1中，R1＝C1-C4烷基；R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3；和其中在式1.1中，R1＝H,C1-C4烷基；R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】取代的（R)-3-(4-甲基氨基甲酿基-3-氟苯基氨基）四氢 呋喃-3-甲酸（变体）和其酯，其制备方法和用途 专利
本专利技术涉及新型化合物-在雄激素受体抑制剂的合成中的中间产物，所述雄激 素受体抑制剂作为抗癌药物受到关注。本专利技术的主题也为新型化合物-雄激素抗体抑制剂 的制备方法。 专利技术背景 存在已知的雄激素受体的抑制剂，在其中，以前称为MDV3100的Enzalutamide 在2012年底以Xtandi进入市场，其旨在用于治疗前列腺癌，以及 ARN-509,其作为前列腺癌治疗的药物成功地通过二期临床试验。 本专利技术的公开 在本专利技术的说明书中，术语一般如下定义： "烷基"意为链中具有1-5个碳原子的脂肪烃直链或支链的基团，优选1-4个碳原 子（C1-C4烷基）。支链的烷基意为这样的烷基链，其具有一个或多个取代基，优选C^匕烷 基、C1-C4烷氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。 "氨基基团"意为有或没有被"氨基基团取代基"RkIPRk+1a取代的RkaRk+1aN_基团， 其含义在本部分中被定义，例如，氨基（H2N-)、甲氨基、二甲氨基、N_(三甲基甲硅烷基乙氧 基甲基）甲氨基、二乙氨基、吡咯烷、吗啉、苄氨基或苯乙氨基。 "氨基羰基"意为C( = 0)NRkaRk+1a-基团，其任选地被或不被相同的"氨基甲酰基 取代基"RkIPRk+1a取代，所述取代基包括氢、烯基、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其含义在本 部分中被定义。 "芳基"意为芳族单环或多环系统，其包含6-14个碳原子，优选6-10个碳原子。芳 基可以包括一个或多个相同或不同结构的"环系统取代基"。芳基的代表为苯基或萘基、取 代的苯基或取代的萘基。芳基可以经非芳族环系统或杂环来增环。 "酰氨基"意为酰基-NH-基团，所述基团的酰基的含义在本部分中被定义。 "卤素"意为氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。"杂环基"意为芳族或非芳族饱和的单环或多环系统，其包含3-10个碳原子，优选 5-6个碳原子，其中一个或多个碳原子被例如氮、氧或硫的杂原子取代。杂环基之前的前缀 "氮杂"、"氧杂"或"噻"分别意为N、0或S原子存在于环系统中。杂环基可以具有一个或 多个相同或不同结构的"环系统取代基"。在杂环基中的N-和S-原子可以被氧化为N-氧 化物、S-氧化物和S-二氧化物。杂环类的代表为四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫吗 啉、噻唑烷、1，4-二噁烷、四氢噻吩等。 "取代基"意为化学基，其连接至骨架（片段），例如，"烷基取代基"、"氨基取代基"、 "羟基取代基"、"氨基甲酰基取代基"、"环系统取代基"，其含义在本部分中被定义。 "氨基取代基"意为连接至氨基基团的取代基。氨基取代基表示氢、烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、杂环基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基羰 基、芳基氣基幾基、杂芳基氣基幾基、杂环基氣基幾基、烷基氣基硫代幾基、芳基氣基硫代幾 基、杂芳基氨基硫代羰基、杂环基氨基硫代羰基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环烷 基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷基、 增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、杂芳烷氧 基羰基烷基。取代基优选选自氢、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基、取代的氟苯基、取代的 烷基。 "羧基取代基"意为连接至羧基基团的0-原子的取代基，其含义在本部分中被定 乂。駿基取代基为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基幾基烷基、芳烷氧基幾基烧 基、杂芳烷氧基羰基烷基，或RkaRk+1aN-烷基、RkaRk+1aNC( = 0)-烷基、增环的杂芳基环烯基、 增环的杂芳基环烷基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、 增环的芳基环烷基、增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基。"羧基取代基"优选为烷基、 环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基幾基烷基、芳烷氧基幾基烷基、杂芳烷氧基幾基烷基 SRkaRk+1aN-烷基、RkaRk+1aNC( = 0)-烷基、芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基。优选的取代 基为C1-C4烷基（甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、叔-丁基等）。 "羧基"意为HOC( = 0)-(羧基）基团。 近期已经制备了有效的雄激素受体抑制剂，其代表4-壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲 酰胺Al和其（R)-A2和（S)-A3立体异构体。 4-壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺Al的合成通过以下进行：根据方案1，将4-硫代异 氰酸酯-2-(三氟甲基）苄腈Bl与4- (3-氰基-四氢呋喃-3-基氨基）-2-氟-N-甲基苯甲 酰胺B2在二甲基甲酰胺中在微波炉中在KKTC相互作用12小时。反应的产物Al通过高压 液相色谱从反应混合物中分离，并使用高压液相色谱法（ChiralpakHD-H25xlcm(Chiral TechnologiesInc. ,USA))将其分成立体异构体A2和A3。 方案 1 通过高压液相色谱法（包括使用手性色谱柱）将最终产物Al和其光学异构体A2 和A3分离，使得它们制备的方法更加困难和昂贵。因此，寻找用于雄激素受体抑制剂AU A2和A3合成的新型中间体为一项实际的任务。 本专利技术的主题在现有技术中是未知的。本专利技术涉及通式1的化合物3-(4-甲基氨 基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢呋喃-3-甲酸、它们的酯和其立体异构体，其中： R1=^C1-CdjIS;R2=H、CH20CH2CH2Si(CH3) 3。 通式1的更优选的化合物为（R)-3_(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢 呋喃-3-甲酸1(1)、（R)-3_(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢呋喃-3-甲酸甲酯 1(2)或（R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3) 本专利技术的主题为用于制备通式1的化合物和其立体异构体1(1)-1(3)的方法，所 述方法将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与通式3. 1的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸、 通式3. 2的其酯或它们的立体异构体相互作用来制备 当化合物2与化合物3. 1或3. 2在水、二甲基甲酰胺的媒介中，在碘化亚铜（I)、碳 酸钾、三乙胺和2-乙酰基环己酮的存在下反应时实现最好的结果。 本专利技术的主题也为4-壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺AUA2和A3合成中的中间 体，其代表通式1的化合物或其立体异构体 更优选的中间体为（R)-3_(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢呋喃-3-甲 酸1(1)，（R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)和 (R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基）四氢呋喃-3-甲酸丁酯1 (3) 本专利技术的主题也为制备4-壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺AUA2和A3的方 法，所述方法包括根据方案2将通式1的化合物或其立体异构体与4-异氰酸根合-2-三 氟甲基苄腈Bl在二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合物中在升高的温度下相互作用。方案2 当反应在氩气气氛中在二甲基亚砜和乙酸乙酯以1:2的比例的混合物中进行时 实现最好的结果。 使用本专利技术使得雄激素受体抑制剂A1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式1的化合物或其立体异构体,其中:R1＝C1‑C4烷基；R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科，O·D·米季金，D·V·克拉夫琴科，A·A·沃罗比约夫，A·S·特里菲伦科夫，
申请(专利权)人：阿维昂科有限责任公司，安德烈·亚历山德罗维奇·伊瓦先科，尼古拉·菲利波维奇·萨夫丘克，亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科，
类型：发明
国别省市：俄罗斯;RU
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