使用混合溶剂合成三嗪环的新方法技术

本发明专利技术涉及一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，合成工艺为：2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在0-45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环。通过混合溶剂的使用，合成过程的体系粘稠度得到大幅度改善，TTZ环合收率提高到了90％以上(以2-甲基氨基硫脲计)，副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量在0.002％以下，即低于20ppm以下。

【技术实现步骤摘要】
使用混合溶剂合成三嗪环的新方法
本专利技术属于化学合成
，涉及一种医药中间体的合成，具体涉及一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法。
技术介绍
三嗪环(TTZ)是合成头孢曲松钠的关键中间体，和7-ACA合成7-ACT后，再与DAMA即可合成头孢曲松钠，因此是生产头孢曲松钠的重要中间体，对头孢曲松钠的生产起着关键的作用。头孢曲松钠，又名头孢三嗪，是由瑞士罗氏公司研制的具有里程碑意义的第三代头孢类抗生素(商品名为罗氏芬)，于1982年在瑞士首次上市，是第一个半合成广谱长效头孢菌素，主要用于敏感菌所致的感染病症，如呼吸系统感染(尤其是肺炎)、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、脓毒症、脑膜炎、预防手术感染、骨和关节感染、皮肤和软组织感染、生殖系统感染(包括淋病)，一般疗效满意，还可用于创伤感染、腹部感染等。于1992年首次在中国上市。经过二十几年的发展，凭借其抗菌谱广，疗效确切，以及巨大的市场空间等优点，头孢曲松钠已经成为抗生素市场上举足轻重的主导产品。在最近几年的销售业绩中，一直位居前列。头孢曲松钠等药品已被列入《国家城镇职工基本医疗保险药物》，在全国各大医院抗生素使用总量中占有很大的份额，在国民健康产业中的地位十分重要。目前三嗪环合成的方法主要有以下两种：路线1、分子内环合：1996年，CliveL.Branch通过分子内环合的方法合成了TZT。其具体方案是以2-甲基氨基硫脲和甲基丙二酰氯为原料在四氢呋喃中试剂的作用下合成1-草氨酰氨基硫脲，然后在碱性试剂下自身分子内环合后经离子交换树脂后得到三嗪环。路线2分子间环合：是以2-甲基氨基硫脲(或2-甲基氨基硫脲的盐)为起始原料，和草酸二乙酯反应生成2-甲基氨基硫脲，然后在碱性条件下和草酸二乙酯进行缩合反应，生成三嗪环钠盐，最后在酸性条件下进行精制得到最终的成品三嗪环。综合分析以上两条路线，存在以下缺点：1、合成路线1，分子内环合的工艺的路线较复杂，尤其是原料甲基丙二酰氯的制备复杂，收率较低(80％左右)，且其为高活性的酰氯类中间体，操作不便，同时其必须使用离子交换树脂进行纯化，工艺复杂，成本很高，不适合工业化生产，无实际生产意义。2、合成路线2，分子间环合工艺在第二步环合过程，需要大量的溶剂体系才能完成，同时传统的反应过程使用单一的溶剂体系，导致体系十分粘稠，造成了局部浓度不均匀，在局部过量碱的存在下，生成副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，导致环合收率偏低。同时该副产物在后续的分离过程中很难除掉而成为影响产品品质的重要杂质。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，针对环合过程中的反应体系进行优化，使反应在一个均匀的环境中进行，使副产物(1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯)含量控制在20ppm以下，三嗪环环合收率提高到90％(以2-甲基硫脲计)以上。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，合成工艺为：2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在0-45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环。具体地，所述混合溶剂和2-甲基氨基硫脲的质量比为10:1-20:1。具体地，所述混合溶剂为一种极性质子溶剂和一种极性非质子溶剂的混合物，所述质子溶剂和非质子溶剂的质量比为1:0.75-1:3.5。具体地，所述质子溶剂为脂肪族的C1-C4的醇类、脂肪族的叔胺中的一种。优选的，所述质子溶剂为甲醇。具体地，所述非质子溶剂为DMF、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、乙腈、二氧六环、THF中的一种。优选的，所述非质子溶剂为DMSO。具体地，所述草酸二乙酯和2-甲基氨基硫脲的质量比为3:1-5:1。具体地，所述甲醇钠和2-甲基氨基硫脲的质量比为6:1-15:1。具体地，所述盐酸的用量为2-甲基氨基硫脲用量的15-50％。本专利技术具有以下有益效果：通过混合溶剂的使用，合成过程的体系粘稠度得到大幅度改善，TTZ环合收率提高到了90％以上(以2-甲基氨基硫脲计)，副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量在0.002％以下，即低于20ppm以下。具体实施方式以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。实施例1：按质量比1：10：4：10向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠，其中，混合溶剂为甲醇、DMSO的混合物，甲醇和DMSO的质量比为1:3，在0-45℃进行环合反应，反应毕，经盐酸酸化，盐酸的用量为2-甲基氨基硫脲用量的30％，然后过滤、干燥得到三嗪环，收率91.6％，{计算公式＝M(三嗪环)/[M(甲基氨基硫脲)*159.17/105.16]}，副产物含量(HPLC)0.0005％(5ppm)。实施例2：按质量比1：20：3：6向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠，其中，混合溶剂为乙醇、NMP的混合物，乙醇和NMP的质量比为1:0.75，在0-45℃进行环合反应，反应毕，经盐酸酸化，盐酸的用量为2-甲基氨基硫脲用量的40％，然后过滤、干燥得到三嗪环，收率90.5％，{计算公式＝M(三嗪环)/[M(甲基氨基硫脲)*159.17/105.16]}，副产物含量(HPLC)0.0008％(8ppm)。实施例3：按质量比1：15：5：15向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠，其中，混合溶剂为甲醇、DMF的混合物，甲醇和DMF的质量比为1:2，在0-45℃进行环合反应，反应毕，经盐酸酸化，盐酸的用量为2-甲基氨基硫脲用量的50％，然后过滤、干燥得到三嗪环，收率90.8％，{计算公式＝M(三嗪环)/[M(甲基氨基硫脲)*159.17/105.16]}，副产物含量(HPLC)0.0011％(11ppm)。实施例4：按质量比1：20：4：8向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠，其中，混合溶剂为乙醇、乙腈的混合物，乙醇和乙腈的质量比为1:3.5，在0-45℃进行环合反应，反应毕，经盐酸酸化，盐酸的用量为2-甲基氨基硫脲用量的15％，然后过滤、干燥得到三嗪环，收率91.1％，{计算公式＝M(三嗪环)/[M(甲基氨基硫脲)*159.17/105.16]}，副产物含量(HPLC)0.0006％(6ppm)。实施例5：按质量比1：10：5：12向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠，其中，混合溶剂为甲醇、丙酮的混合物，甲醇和丙酮的质量比为1:1.5，在0-45℃进行环合反应，反应毕，经盐酸酸化，盐酸的用量为2-甲基氨基硫脲用量的25％，然后过滤、干燥得到三嗪环，收率90.6％，{计算公式＝M(三嗪环)/[M(甲基氨基硫脲)*159.17/105.16]}，副产物含量(HPLC)0.0014％(14ppm)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，其特征在于，合成工艺为：2‑甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在0‑45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环。

【技术特征摘要】
1.一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，其特征在于，合成工艺为：2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在0-45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环；所述混合溶剂为一种极性质子溶剂和一种极性非质子溶剂的混合物，所述质子溶剂为脂肪族的C1-C4的醇类中的一种，所述非质子溶剂为DMF、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、乙腈、二氧六环、THF中的一种，所述质子溶剂和非质子溶剂的质量比为1:0.75-1:3.5。2.根据权利要求1所述的使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，其特征在于，所述混合溶剂和2-甲基氨基硫脲的质量比为10:1-20...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟应科，姜福元，孙成斌，郭刚，魏成飞，
申请(专利权)人：山东汇海医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37