三嗪氮氧化物及合成方法和用途技术

本发明专利技术提供一类３－取代氨基－１，２，４－取代苯并三嗪－１，４－二氧化物，具有以下结构通式，合成路线以取代邻硝基苯胺为原料经酰基化成脲，环合，氯代，胺取代，氧化等步骤得到目标产物；本发明专利技术方法设计合理，对合成的化合物进行了低氧下及正常状态下体外抗肿瘤细胞活性测试，结果表明所有受试化合物的抗肿瘤活性及低氧选择性与ＴＰＺ相比均有一定提高，构效关系表明苯环取代基及３－位的氨基侧链对活性及选择性的影响很大，含吸电子基氯及硝基对化合物的活性有大的贡献，亲脂性大的侧链对活性有利，可在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属化合物制备方法，涉及三嗪氮氧化物的制备，主要涉及一类3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的制备方法，并在低氧选择性抗肿瘤药物中应用。
技术介绍
恶性肿瘤是影响人类生命健康的一类重要疾病，在所有肿瘤中，实体瘤(solid tumors)占了90％以上。研究表明低氧是肿瘤发展中必经的过程，也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受的重要原因之一，和肿瘤的转移之间关系密切(Shannon A.M.，et al，Cancer Treat.Rev.，2003，29(4)，297-307)，并是肿瘤患者预后独立指标。尽管低氧是大多数实体瘤微环境的基本特征之一，是肿瘤对一些抗肿瘤药物产生耐药性的重要原因之一，但是它的存在也为靶向性的肿瘤治疗提供了机会。因此以肿瘤低氧为靶点进行肿瘤治疗的方法非常重要，在这方面的研究非常活跃，主要方法包括生物还原药物的研制，以低氧诱导因子-1(HIF-1)为靶点的肿瘤治疗，低氧调控的基因治疗，生物还原药物与基因联合治疗。而低氧选择性生物还原药物就是其中发展的一个重要热点。生物还原药物是人们多年研究得出的一类有效的低氧抗肿瘤前药，它在还原性环境(低氧或还原酶存在)中能被还原生成或者释放出细胞毒性较高的活性物，达到治疗作用，而在有氧存在或者正常细胞中还原的中间体可被重新氧化回来，而起到保护正常细胞的作用。目前研究比较广泛的主要包括四类芳基硝基类、醌类、N-氧化物及金属配合物。。N-氧化物是上世纪80年代从抗疟疾药物中发展起来的一类低氧选择性抗肿瘤试剂，代表化合物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(俗名替拉扎明，tirapazamine，TPZ，Win59075，SR4233)等，替拉扎明是一种新型的生物还原活性物，最早用于临床研究的一类生物还原药物，它在肿瘤组织乏氧细胞内能够被还原生成一种具有细胞毒性作用的代谢产物。这种代谢产物对乏氧细胞的杀伤作用显著超过它的母体化合物，使肿瘤组织内乏氧细胞死亡，可以同时显著增加肿瘤放射治疗及肿瘤一系列化学治疗药物的抗肿瘤作用，因而作为一种新颖的乏氧细胞增敏剂被引入基础及临床实验。已处于II/III期临床。虽然替拉扎明有较高的活性，也存在一些毒副作用如在临床实验中发现体内扩散能力有限，并能引起患者的肌肉痉挛等(Senan S.et al，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1994，29(2)，379-82.；Luo，Chuanhuan et al，Faming ZhuanliShenqing Gongkai Shuomingshu，2003，6pp)，因此针对其存在的问题，引入一些亲脂性基团提高其扩散能力，得到低毒高效的N-氧类生物还原试剂非常重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物，具有如下结构通式 其中R1为氢、甲基、甲氧基、氯和硝基；R2为烷基、环烷基、取代芳基及取代苄基；当R1为甲基时，R2为烷基、环烷基、取代芳基及取代苄基中任一种。当R1为甲氧基时，R2为烷基、环烷基、取代芳基及取代苄基中任一种。R1为氯时，R2为烷基、环烷基、取代芳基及取代苄基中任一种。R1为硝基时，R2为烷基、环烷基、取代芳基及取代苄基中任一种。当R1为甲基，R2为烷基时，m＝3-10；R2为环烷基时，k＝3-6；R2为取代芳基时，R3为甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一种；R2为取代苄基时，R4为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一种。当R1为甲氧基，R2为烷基时，m＝3-10；R2为环烷基时，k＝3-6；R2为取代芳基时，R3为甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一种；R2为取代苄基时，R4为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一种。当R1为氯，R2为烷基时，m＝3-10；R2为环烷基时，k＝3-6；R2为取代芳基时，R3为甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一种；R2为取代苄基时，R4为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一种。当R1为硝基，R2为烷基时，m＝3-10；R2为环烷基时，k＝3-6；R2为取代芳基时，R3为甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一种；R2为取代苄基时，R4为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一种。当R1为甲基、甲氧基、氯、硝基和氢时，当R2为烷基、环烷基、取代芳基、取代苄基中任一种时，n＝0或1。本专利技术发第二个目的是提供3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的制备方法，具体通过以下步骤实现(1)化合物I1-4(取代邻硝基苯胺)与三光气反应制得化合物II1-4(取代邻硝基苯异氰酸酯)，然后与无水氨气反应得化合物III1-4(取代邻硝基苯基脲)，化合物III1-4在碱性条件下环合，酸化得化合物IV1-4(3-羟基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物)，化合物IV1-4用POCl3作用得化合物V1-4(3-氯-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物)；(2)化合物V1-4与C4-C10的脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳胺及取代苄胺等伯胺反应制得化合物VI1-20(3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物)，化合物VI再与冰乙酸/过氧化氢作用得目标化合物VII(3-取代氨基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物)。其中化合物IV1-4可参照文献方法制得(F.J.Wolf et al，J.Amer.Chem.Soc.，1954，4611-4613)，化合物V1-4可参考文献方法制得(R.F.Robbins et al，J.Chem.Soc.，1957，3186-3194)。参见反应式化合物V与C4-C10的脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳胺及取代苄胺等伯胺缩合得各种3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1-氧化物VI1-20，VI1-20以双氧水和冰醋酸氧化得到3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物VII1-20。(3)含硝基化合物VII21-25按如下反应路线合成得到化合物IV1与混酸在不同条件下硝化得3-羟基-1，2，4-6或7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(IV5，6)。化合物IV5，6与POCl3作用得3-氯-1，2，4-6或7-硝基-苯并三嗪-1-氧化物(V5，6)。化合物V6与C4-C10脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳胺及取代苄胺缩合得到3-取代胺基-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(VI21-25)，3-取代胺基-1，2，4-7-硝基取代苯并三嗪-1-氧化物(VI21-25)在双氧水乙酸体系中氧化得到3-取代胺基-1，2，4-硝基取代苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII21-25)。本专利技术3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成路线为当R2为甲基，甲氧基，氯时，按以下路线合成 当R2为硝基时按下面路线合成 本专利技术的第三个目的是提供3-取代胺基-1，2，4-取代苯并三嗪-1，4-二氧化物在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用。本专利技术针对TPZ的特点，已经合成了一类3-位取代的TPZ类似物，药理测试表明其活性和低氧选择性均高于TPZ本身(Faqin Jiang.Et al，Bioorg.M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类３－取代胺基－１，２，４－取代苯并三嗪－１，４－二氧化物，具有以下结构通式：＊＊＊ｎ＝０，１Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［３］，Ｃｌ，ＮＯ↓［２］及Ｈ；Ｒ↓［２］＝Ｈ，ｎ－（ＣＨ↓［２］）ｍＣＨ↓［３］ ，－＊＊＊；其中：Ｒ１为甲基、甲氧基、氯、硝基及氢中任一种，Ｒ２为烷基、环烷基、取代芳基、取代苄基中任一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永洲，姜发琴，杨波，何俏军，盛荣，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]