本发明专利技术公开了一种2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成方法。它是以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料采用CBZ进行氨基保护得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ脱羧基保护得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ以三氯化铝-苯甲醚脱除CBZ保护得到产物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺。该工艺具有条件温和，后处理简单，对环境友好适合工业化生产等特点。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成方法。它是以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料采用CBZ进行氨基保护得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ脱羧基保护得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ以三氯化铝-苯甲醚脱除CBZ保护得到产物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺。该工艺具有条件温和，后处理简单，对环境友好适合工业化生产等特点。【专利说明】—种2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
本专利技术涉及一种达沙替尼中间体2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，属于医药
。
技术介绍
达沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCEL?，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。如式(I)所示的2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的关键中间体，其合成的工艺精确性将直接影响到达沙替尼纯度的高低，并对达沙替尼原料成本的高低有着直接的影响。【权利要求】1.一种2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料采用氯甲酸苄酯进行氨基保护得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯，2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯脱羧基保护得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸；2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到2-CBZ-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，2-CBZ-氨基_N_(2_氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺以三氯化铝-苯甲醚脱除CBZ保护得到产物2-氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。2.如权利要求1所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是， (1)将2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯悬浮于非质子性溶剂中，加入缚酸剂搅拌均匀，并同时降温至10-15°C ;然后滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后升至10-50°C反应2-10小时，经后处理得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯；(2)将氢氧化钠投入20%-40%的乙醇水溶液中，控制温度30°C以下，搅拌溶解至澄清，并在此温度下投入2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯；25-35°C保温反应5_12小时；降温至0-50C，滴加浓盐酸调节pH至2.5-3.5，经抽滤、干燥得到2-CBZ-氨基噻唑_5_甲酸；(3)将2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸投入溶剂吡啶中，降温至0-25°C，滴加甲基磺酰氯，滴完后保持此温度反应3-8小时，再加入2-氯-6-甲基苯胺，缓慢升温至60-120°C，在此温度下保温反应5-10小时，经后处理得到2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰(4)将三氯化铝溶于苯甲醚中，室温下加入2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，升温至25-60°C，保温反应过夜，经后处理得到产品。3.如权利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步骤(1)中，所述2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯、氯甲酸苄酯和缚酸剂的摩尔比为1:1.2-1.8:1.2-2.5 ;所述非质子性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或者二氧六环；所用缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。4.如权利要求2或3所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步骤(1)的后处理为:反应结束后蒸干溶剂，然后分别加纯化水和甲醇/冰醋酸打浆后，降至0-5°C搅拌结晶，抽滤，干燥得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯；所述打浆用冰醋酸的加入量为甲醇质量的8-12%。5.如权利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步骤(2)中所述乙醇水溶液的加入量为氢氧化钠质量的10-20倍；所述2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:2-5。6.如权利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步骤(3)中后处理为:反应结束后蒸干溶剂，然后加入40-60%的甲醇水打浆、抽滤、干燥得到化合物2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。7.如权利要求2或6所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步骤(3)中所述2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸、甲基磺酰氯和2-氯-6-甲基苯胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.0-1.2 ;所述吡啶溶剂用量为2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸质量的3-10倍。8.如权利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步骤(4)后处理为:反应结束后,将反应液倒入冰水中，然后经萃取，浓缩后降温至0°C保温搅拌结晶0.5-2小时，抽滤，烘干，得成品。9.如权利要求2或8所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，所 述2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与三氯化铝摩尔比为1:2-5 ;所述苯甲醚为2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺质量3-8倍。【文档编号】C07D277/56GK103524449SQ201310504458【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月24日 优先权日:2013年10月24日 【专利技术者】吕红超, 赵孝杰, 王超, 朱义胜 申请人:山东铂源药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺的合成方法，其特征是，以2?氨基噻唑?5?甲酸乙酯为原料采用氯甲酸苄酯进行氨基保护得到2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸乙酯，2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸乙酯脱羧基保护得到2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸；2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2?氯?6?甲基苯胺酰胺化得到2?CBZ?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺，2?CBZ?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺以三氯化铝?苯甲醚脱除CBZ保护得到产物2?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕红超，赵孝杰，王超，朱义胜，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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