本发明专利技术公开了一种甲氧头孢中间体７－ＭＡＣ的合成方法，其以７－ＡＣＡ为原料，和甲巯四氮唑反应得到７－ＴＭＣＡ，７－ＴＭＣＡ和甲基硫溴进行亚胺化反应，然后与二苯重氮甲烷反应得到中间体，中间体和甲氧基化试剂甲氧基化反应，得到成品。本合成方法从更易获得的７－ＡＣＡ为初始原料，合成７－ＴＭＣＡ，降低了生产成本。本合成方法的亚胺化试剂用甲基硫溴代替甲基硫氯，增强了反应活性，提高了收率，操作简便，降低了成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，尤其是一种甲氧头孢的关键母核7-a 甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(简称7-MAC)的合成方法。 甲氧头孢是指在头孢母核13 -内酰胺环上7位碳上有一个反式甲氧基的头孢菌 素，甲氧基的存在使P-内酰胺酶由于空间位阻的影响，而对P-内酰胺环的破坏力减弱， 从而使得本类抗生素有较强的耐P-内酰胺酶性能，对一些产生P-内酰胺酶的细菌有较 强的抗菌能力。此类头孢主要有头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺等，而7-a甲氧 基-7-氨基_3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(简称7-MAC)是这些头孢产品的 关键母核，其具有如下化学结构 目前7-MAC的获得途径主要有两种， 一种是从甲氧头霉素C为原料合成，另一种为 从3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(简称7-ACA)为 原料合成，由于甲氧头霉素C来源困难，而国内7-ACA充足而价廉，因此目前以7-ACA为原 料合成7-MAC是研究的主要方向。 中国专利公开号CN101117337.A "7-a甲氧基_7_氨基_3_甲基四氨唑硫甲基 头孢烷酸二甲基酯的制备方法"公开了一种7-MAC的合成方法，是以3-(1-甲基-lH-四氮 唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(简称7-TMCA)为原料与甲基硫氯反应，而后与甲 氧基试剂反应在7位导入甲氧基。此专利未提及7-TMCA的合成方法，而在得到亚胺化时所 用的原料甲基硫氯反应活性不高，会造成反应不充分。在原料二苯重氮甲烷合成中用二苯 甲酮腙与氯胺T反应制取存在成本较高，且操作繁琐等不利因素。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种原料易得、成本较低、性能稳定、质量优异， 适于工业化生产的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法。 为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是采用下述步骤 (1)、式II 7-TMCA的合成以式I 7-ACA为原料，和甲巯四氮唑反应而得，
技术介绍
I II (2)、式III中间体的合成式II 7-TMCA和甲基硫溴进行亚胺化反应，然后与二苯重氮甲烷反应而得， <formula>formula see original document page 4</formula> (3)、式IV 7-MAC的合成由式III中间体和甲氧基化试剂甲氧基化反应，得到成<formula>formula see original document page 4</formula>III IV。 优选的，本专利技术所述步骤(1)中采用催化剂催化，所述的催化剂为浓硫酸。 优选的，本专利技术所述步骤(2)亚胺化反应时，采用BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的一种或几种作为羧基保护剂。 优选的，本专利技术所述步骤(2)中的二苯重氮甲烷是以二苯甲酮腙和活性二氧化锰 反应而得。采用上述技术方案所产生的有益效果在于 (1)、本专利技术从更易获得的7-ACA为初始原料，合成7-TMCA，降低了生产成本。 (2)、亚胺化试剂用甲基硫溴代替甲基硫氯，增强了反应活性，提高了收率，操作简 便，降低了成本。 (3)、尤其是二苯重氮甲烷以二苯甲酮腙和活性二氧化锰反应而得时，用价廉的活 性二氧化锰代替氯胺T，进一步降低了生产成本。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。 实施例1 : (1)、7-TMCA的合成:1000ml四口反应瓶中，加入7-ACA 21. 74克，甲巯四氮唑13 克，乙腈200克，搅拌均匀，降温至0t:至5t:，滴加浓硫酸180克，3(TC反应3小时，反应完 后冷却反应液至0°C _5°C ，滴加纯化水750克，滴加过程控温小于20°C ，滴加浓氨水调整ffl 值4.0，控温小于2(TC，搅拌30分钟，养晶l小时。然后过滤，用水和丙酮各润洗两次，得到 湿品，于4(TC以下真空干燥至水分的重量含量小于1%收粉，约得产品22克。 (2)、式III中间体的合成 A、甲基硫溴制备250ml四口瓶中，加入二甲基二硫16. 4克，二氯甲烷150克，滴加溴20克，滴完5 l(TC保温反应2小时后得到甲基硫溴溶液，冷冻备用。 B、二苯重氮甲烷制备500ml四口反应瓶带回流冷凝器，投入二苯甲酮腙30克，加入二氯甲烷溶解后，加入活性二氧化锰20克，25t:反应0. 5小时后过滤，滤液即为二苯重氮甲烷溶液，冷冻备用。 C、式III中间体的合成1000ml四口瓶带回流冷凝器，投入7-TMCA 22克，适量二 氯甲烷搅拌10分钟，滴加N， 0-双三甲硅基乙酰胺(简称BSA) 30克，反应2小时，降温加入 环氧丙烷，然后滴加步骤A得到的甲基硫溴溶液，滴完后搅拌10分钟，反应5小时。加入步 骤B得到的二苯重氮甲烷溶液，搅拌反应1小时。滴加HC1 180ml，搅拌10分钟，然后加入 二氯甲烷，搅拌分层，有机层减压浓縮，抽干后控制小于4(TC减压干燥，约得式I11中间体 30克。经检测，所得到的式III中间体的HPLC纯度> 99%，水份《0. 8% (重量)。 (3)、7-MAC的合成 A、铝盐制备干燥的250ml四口反应瓶，接氮气保护，加入无水三氯化铝7克，加入 二氯甲烷50克，滴加甲醇120克，滴完搅拌10分钟，缓慢加入碳酸氢钠18克，室温反应1 小时得到铝盐溶液，冷却备用。 B、7-MAC的合成2000ml四口瓶氮气保护加入单体二 27. 5克，二氯甲烷300克， 在温度5t:左右滴加三苯磷28克，滴完搅拌10分钟，加入铝盐溶液，5 l(TC反应3小时， 然后降温Ot:加入冰醋酸搅拌30分钟，滴加水300ml，分相，有机相减压浓縮，过滤，抽干， 40°C以下真空干燥，约得产品7-MAC 25克。经检测，得到的7-MAC的HPLC纯度> 98% ，透 光> 80%，水份《0. 5% (重量)。 实施例2: (1) 、7-TMCA的合成同实施例1。 (2)、式III中间体的合成: A、甲基硫溴制备同实施例1 。 B、二苯重氮甲烷制备同实施例1。 C、式III中间体的合成1000ml四口瓶带回流冷凝器，投入7-TMCA 22克，适量二 氯甲烷搅拌10分钟，滴加六甲基二硅胺(HMDS)40克，反应4小时，其余操作同实施例l，约 得式III中间体29. 5克，HPLC纯度^99X，水份《0.8% (重量)。 (3) 、 7-MAC的合成同实施例1 。 实施例3 : (1) 、7-TMCA的合成同实施例1。 (2)、式III中间体的合成 A、甲基硫溴制备同实施例1。 B、二苯重氮甲烷制备同实施例1。 C、式III中间体的合成该步骤中以三甲基一氯硅烷(TMCS)、二氮杂二环(DBU) 和三甲基碘硅烷(TMIS)的混合液作为羧基保护剂，该混合液各成分的体积比为l :1:1， 其余与实施例l该步骤相同。 (3) 、 7-MAC的合成同实施例1 。 本实施例得到的7-MAC的HPLC纯度> 98 % ，透光> 80 % ，水份《0. 5 % (重量)。 上述实施例为本专利技术较佳的实施方式，但本专利技术的实施方式并不受上述实施例本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种甲氧头孢中间体７－ＭＡＣ的合成方法，其特征在于该合成方法的步骤为： （１）、式Ⅱ ７－ＴＭＣＡ的合成：以式Ⅰ ７－ＡＣＡ为原料，和甲巯四氮唑反应而得， ＊＊＊ （２）、式Ⅲ中间体的合成：式Ⅱ ７－ＴＭＣＡ和甲基硫溴进行亚胺化反应，然后与二苯重氮甲烷反应而得， ＊＊＊ （３）、式Ⅳ７－ＭＡＣ的合成：由式Ⅲ中间体和甲氧基化试剂甲氧基化反应，得到成品， ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：牛志刚，白松明，李志刚，于树岭，
申请(专利权)人：沧州那瑞化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
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