本发明专利技术公开了一种高纯度７－ＭＡＣ的制备方法，将三氯化铝加入到甲醇和极性溶剂组成的混合溶剂中，升温后在搅拌状态下反应制得甲氧基化试剂溶液，将７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯加入到二氯甲烷中，搅拌后再加入三苯基膦，然后搅拌下反应１０～３０分钟，加入甲氧基化试剂溶液，在－２～５℃、搅拌下继续反应，当７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯残留＜１．０％时，经浓缩、结晶、过滤、干燥制得成品。在甲氧基化试剂制备过程中，通过增加使用极性溶剂并控制ｐＨ值，有利于主产物生成，副反应发生率降到最小，同时调整结束时的ｐＨ使萃取除杂过程的效果更好，使成品中杂质７－α氨基７－甲硫基－３－甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯所占比例＜０．０５％，使后续产品纯度大幅提高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗菌素头孢美唑钠、头孢米诺钠、头孢替坦、头孢拉宗等药物合成过程 的重要医药中间体，即7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯(简称7-MAC) 的制备方法。
技术介绍
目前，国内外应用于规模化生产、制备7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的方法主要是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母体，在3-位上与l-甲基-5巯基四氮唑进行縮合反应，再与硫氯甲烷反应，并通过二苯基重氮甲烷反应生成苄酯基将羧基 保护起来，最后7-位上通过甲氧基化试剂作用下，加上甲氧基的方法进行7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸节酯，即7-MAC的生产。 现有制备7-MAC的技术工艺都忽视了一个重要杂质的存在，即7-a氨基7_甲 硫基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯(简称杂质A)，且该杂质A所占比例较大，约为 0. 2% 0. 5% (HPLC)，由于该杂质与7-MAC有极其相似的化学性质，但是其不具有抑菌活 性，在应用7-MAC制备头孢菌素时会随7-MAC—起参与到合成头孢菌素后续步骤的反应中， 影响后续产品的质量指标，继而导致最终的抗菌素药品质量不达标。
技术实现思路
本专利技术的特点主要是将制备的7-MAC过程中存在的最重要的副产物杂质7-a氨 基7-甲硫基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸节酯，即杂质A减小到0.05X (HPLC)以下，以满 足某些头孢抗菌素在制备过程的后续反应更顺利进行，将杂质A对头孢抗菌素如头孢美唑 钠、头孢米诺钠等终产品质量的影响降到最小，提高产品纯度。 杂质A，即7-a氨基7_甲硫基_3_甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的分子式为 <formula>formula see original document page 3</formula> 7-MAC制备过程中生成杂质A的副反应发生的机理可能是7_硫胺_3_甲基四氮 唑硫甲基头孢烷酸苄酯在催化剂的作用下，C7-位的硫胺发生重排反应，C7-位H与C7-a 位N原子连接形成氨基，而甲硫基直接上到C7-位，阻碍了 C7-位甲氧基的形成，从而使主反应受到影响。由于杂质A的结构与性质与主产物7-MAC极其相近，后处理过程无法去除， 更可以与7-MAC同时参与合成头孢菌素的各种反应，导致头孢菌素产品的纯度偏低。 本专利技术通过以下技术方案实现以7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯为 起始原料，通过甲氧基化试剂作用下，在7-位上加上甲氧基，同时使生成杂质A的副反应降 到最小。 其化学方程式为 <formula>formula see original document page 4</formula> 7-硫胺-3-甲基四唑硫甲基头孢酸苄酯 基-3-甲基四唑硫甲基头孢酸苄酯 这种高纯度7-a氨基7_甲氧基_3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法，其特征包括以下步骤 1、甲氧基化试剂的制备 a.将10 20重量份的三氯化铝加入到150 220重量份的甲醇和10 25重量份的极性溶剂组成的混合溶剂中，升温到25 4(TC后，在搅拌状态下进行反应； b.上述反应10 40分钟后，调整反应液的pH在2. 0 4. O，然后在搅拌状态下继续反应20 45分钟后制得甲氧基化试剂溶液备用； 2、7-MAC的制备 a.将30 48重量份的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯加入到500 850重量份的二氯甲烷中，搅拌均匀后再加入25 32重量份的三苯基膦，然后在3 7°C 、 搅拌状态下反应； b.上述反应10 30分钟后，加入已制备好的甲氧基化试剂溶液，然后在-2 5t:、搅拌状态下继续反应； c.当上述反应中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留< 1. 0%时， 结束反应，调整pH在7. 0 9. 0后，经萃取除杂、浓縮、结晶、过滤、干燥得到7-MAC成品。 本专利技术取得的技术进步 本专利技术工艺在甲氧基化试剂的制备过程中，增加使用乙腈、水等极性溶剂并通过 控制反应液pH值在2. 0 4. 0时，有利于主产物7-MAC的生成，使主反应进行更完全，将反 应过程存在的副反应的发生率降到最小；同时调整反应结束时的pH值到7. 0 9. 0使萃 取除杂过程的效果更好，由此可控制产品中的杂质A所占比例< 0. 05% (HPLC)，进而使利 用7-MAC为原料生产的后续产品纯度可得到大幅提高现有工艺制备的7-MAC产品中杂质 A所占比例0. 2% 0. 5% (HPLC)，致使后续产品中该杂质参与反应所得相应杂质所占比例 基本不变，导致头孢美唑、头孢米诺等终产品的总杂质所占比例偏高，纯度偏低，而本专利技术 工艺制备7-MAC杂质A遗留到后续产品中的相对应杂质仅为0. 05%以下，保证了终产品的高纯度。具体实施例方式实施例1 : 1、甲氧基化试剂的制备 a.将15kg的三氯化铝加入到由150kg的甲醇和12kg乙醇(或12kg乙腈)组成 的混合溶剂中，升温到35t:后，在搅拌状态下进行反应； b.上述反应20分钟后，在反应液中加入12 20kg碳酸氢钠固体，使反应液的pH 在2. 0 4. O，然后在搅拌状态下继续反应25分钟后制得甲氧基化试剂溶液备用； 2. 7-MAC的制备 a.将40kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯加入到550kg的二氯甲烷中，搅拌均匀后再加入30kg的三苯基膦，然后在3 7t:、搅拌状态下反应； b.上述反应10 30分钟后，加入已制备好的甲氧基化试剂溶液，然后在-2 5t:、搅拌状态下继续反应； c.当上述反应中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留< 1. 0%时，结束反应，然后加入5kg的碳酸氢钠固体或碳酸氢钠水溶液，以调整pH在7. 0 9. O，然后搅拌20分钟后经萃取除杂、减压浓縮、结晶、过滤、干燥制得7-MAC成品。 实施例2 : 1、甲氧基化试剂的制备 a.将10kg的三氯化铝加入到由200kg的甲醇和10kg纯化水(或10kg乙二醇) 组成的混合溶剂中，升温到35t:后，在搅拌状态下进行反应； b.上述反应20分钟后，在反应液中加入12 20kg碳酸氢钠固体，使反应液的pH 在2. 0 4. O，然后在搅拌状态下继续反应25分钟后制得甲氧基化试剂溶液备用； 2、7-MAC的制备 a.将30kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯加入到500kg的二氯甲烷中，搅拌均匀后再加入25kg的三苯基膦，然后在3 7t:、搅拌状态下反应； b.上述反应10 30分钟后，加入已制备好的甲氧基化试剂溶液，然后在-2 5t:、搅拌状态下继续反应； c.当上述反应中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留< 1. 0%时，结束反应，然后加入5 10kg的碳酸氢钠固体或碳酸氢钠水溶液，以调整pH在7. 0 9. 0，然后搅拌20分钟后经萃取除杂、减压浓縮、结晶、过滤、干燥制得7-MAC成品。 实施例3 : 1、甲氧基化试剂的制备 a.将20kg的三氯化铝加入到由220kg的甲醇和25kg乙醇(或25kg乙腈或25kg 纯化水或25kg乙二醇)组成的混合溶剂中，升温到35t:后，在搅拌状本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度７－α氨基７－甲氧基－３－甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法，其特征包括以下步骤： （１）．甲氧基化试剂的制备 ａ．将１０～２０重量份的三氯化铝加入到１５０～２２０重量份的甲醇和１０～２５重量份的极性溶剂组成的混合溶剂中，升温到２５～４０℃后，在搅拌状态下进行反应； ｂ．上述反应１０～４０分钟后，调整反应液的ｐＨ在２．０～４．０，然后在搅拌状态下继续反应２０～４５分钟后制得甲氧基化试剂溶液； （２）．７－ＭＡＣ的制备 ａ．将３０～４８重量份的７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯加入到５００～８５０重量份的二氯甲烷中，搅拌均匀后再加入２５～３２重量份的三苯基膦，然后在３～７℃、搅拌状态下反应； ｂ．上述反应１０～３０分钟后，加入已制备好的甲氧基化试剂溶液，然后在－２～５℃、搅拌状态下继续反应； ｃ．当上述反应中７－硫胺－３－甲基四氮唑硫甲基头孢烷酸苄酯的残留＜１．０％时，结束反应，调整ｐＨ在７．０～９．０后，经萃取除杂、浓缩、结晶、过滤、干燥制得７－ＭＡＣ成品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：祁振海，殷芳，张晓光，刘星，黄瑞明，李庆占，
申请(专利权)人：河北九派制药有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。