本发明专利技术公开了一种由固定化去乙酰酶参与反应的７－α－甲氧基－３－去乙酰基头孢噻吩苄星盐的制备方法，它包括以下步骤：在纯化水中加入７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐，溶解调ｐＨ后进行酶解，酶解完成后调酶解液ｐＨ，向中和酶解液中加入乙酸乙酯，搅拌下加入苄星二醋酸盐，养晶后甩干、干燥得到产品。本发明专利技术工艺减少了现有工艺中脱色、减压浓缩环节，简化了操作，降低了消耗，降低了生产成本，方便了操作，避免了使用甲醇和氢氧化钠，降低了醋酸使用量，降低了污染，避免了使用液氮冷源，不需后续的脱色过程。７－α－甲氧基－３－去乙酰基头孢噻吩苄星盐的材料成本可降低１５０元／ｋｇ，生产周期缩短到１／４，产品收率提高到７３％，具有显著的社会经济效益和推广利用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是将生物技术应用于头孢西丁酸生产过程中，具体应用到7-a-甲氧 基头孢虔吩环己胺盐到7-oc-曱氧基-3-去乙酰基头孢p塞吩千星盐反应过程。
技术介绍
目前国内外头孢西丁酸生产过程中，7-a-曱氧基头孢噻吩环己胺盐到7-oc-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐反应过程均采用化学法进行。其具体工 艺路线如图1所示，步骤如下1. 水解向反应釜中加入纯化水和曱醇，然后用液氮将反应釜的物料冷却， 冷却到-20 -5(TC之后，加入7-a-曱氧基头孢噻吩环己胺盐搅拌溶解，然后滴 加氢氧化钠溶液水解，水解时用液氮继续冷却保持以上温度不变，当检测7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐残留<1%时，水解完成；2. 中和水解完成之后，向反应罐中加入80%醋酸，调pH至6. 5 8. 0;3. 脱碳将以上料液升温至0 20°C,然后加入针剂碳脱色30 90分钟， 将脱色完毕之后，过滤活性炭，料液收集在蒸馏罐中；4. 减压浓缩真空下将料液中的曱醇减压蒸出，温度控制在10 4(TC之间；5. 成盐结晶蒸馏结束之后，向料液中加入乙酸乙酯节星二醋酸盐溶液， 20 4(TC反应lh，养晶4小时；6. 离心甩干，用少量丙酮洗涤滤饼，真空20 4(TC干燥，得到7-a-甲氧 基-3-去乙酰基头孢瘗吩爷星盐。通过长期生产实践发现，上述工艺存在有以下问题 ①水解过程中由于是-20 -50。C反应，必需加入一定量曱醇，否则就会结 冰，由于用到了曱醇，后续结晶成盐过程中又不能有曱醇存在，所以结晶成盐前必须将曱醇蒸出，浓缩时需要低温减压蒸馏，所以曱醇消耗较大约7Kg左右 (以每生产1Kg7-a-曱氧基-3-去乙酰基头孢噻吩千星盐计)，且污染较重；同 时如果曱醇蒸馏不净，会严重影响产品收率。② 水解过程使用氢氧化钠维持强碱环境，用量约0.25 Kg左右(以每生产 lKg 7-ot-曱氧基-3-去乙酰基头孢噻吩千星盐计)，导致后续中和过程消耗醋酸 量较大，约0. 4Kg左右；③ 水解过程需要低温环境，导致使用大量液氮作冷源；④ 由于水解是在强碱环境下进行的，因此反应液颜色很深，需要后续脱碳， 用量约0.2Kg/Kg;由于有脱碳过程，所以洗碳用水加到了后续结晶液中，降低 了有效浓度，结晶收率较低。
技术实现思路
本专利技术提供一种由固定化去乙酰酶参与反应的生产7- a -曱氧基-3-去乙酰 基头孢噻吩千星盐的工艺方法，以解决现有生产工艺中的诸多缺陷。为实现本专利技术目的，这种7-cx-曱氧基-3-去乙酰基头孢噻吩卡星盐的制备 方法，其特征是它包括以下步骤a. 酶解将7-a-曱氧基头孢噻吩环己胺盐加入纯化水中溶解后，调整料液 pH6. 5 8. 0,再将料液压入装有固定化去乙酰酶的酶解罐后在搅拌状态下控制 pH值在6. 5 8. 0进行酶解反应，当体系中的7-a-曱氧基头孢p塞吩环己胺盐残 留<1. 0%时，反应完全；b. 中和当上述酶解反应的7-a-曱氧基头孢噻吩环己胺盐残留< 1. 0%时， 将反应后的酶解液压入结晶罐，然后用弱酸调节酶解液pH6. Q 7. 5;c. 成盐结晶向以上中和的酶解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯后升温到 25 40°C,然后在快速搅拌下加入节星二醋酸盐固体，千星二醋酸盐固体溶解 后在20 40。C反应lh,再降温到20 25。C后养晶4小时，然后过滤、干燥得到 7- oc -曱氧基-3-去乙酰基头孢噻吩千星盐。所述a步骤中7-a-曱氧基头孢p塞吩环己胺盐与纯化水的重量份数比为1 : 3 10, 7-a-曱氧基头孢逸吩环己胺盐与固定化去乙酰酶的重量份数比为l 10 : 1;所述乙酸乙酯或乙酸丁酯与a步骤中纯化水的重量份数比为0. 5 4. 5:100。所述千星二醋酸盐与7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的重量份数比为4 7: io。上述酶解过程中，用弱碱(如碳酸氢钠、碳酸钠、氨水)维持体系的pH6. 5 8.0，所用弱碱浓度为1 10N，维持体系pH值的目的是使固定化去乙酰酶发挥 最大的酶活力。酶解反应结束后，生成7-oc-甲氧基-3-去乙酰基头孢p塞吩。酶解反应中所用到的固定化去乙酰酶为河北九派制药有限公司研究所生 产，批号为ym080906-160。上述中和过程所用的弱酸为水醋酸，其重量浓度为20~90%，调节酶解液 pH6. 0 7. 5其目的是使得下步与卡星二醋酸盐更容易反应。成盐结晶步骤中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯的作用有两个， 一是可以促进苄 星二醋酸盐固体在体系中的溶解，有利于反应的进行；二是能够调节后序结晶 的晶形；由于本步骤反应速度很快，l小时内即可完成，降温养晶的目的只是使 得晶体成长较大，有利于离心分离。本专利技术工艺取得的技术进步① .由于本专利技术工艺用固定化去乙酰水解酶进行水解，替代了原工艺中用 强碱氢氧化钠进行水解的过程，只需少量弱减维持pH即可，因此减少了碱的用 量，且使得后续中和过程中醋酸使用量由原来的0. 4kg/kg降低到0. 02kg/kg, 因而有效降低了生产成本及排放对环境的污染；② .由于本专利技术工艺用固定化去乙酰水解酶进行水解，替代了原工艺中用 强碱氢氧化钠进行水解的过程，反应条件温和，反应在常温20 25。C下即可进行，避免了原工艺中的低温要求，节约了大量用作冷源的液氮，同时不再使用 曱醇，降低了生产成本和排放对环境的污染。③ .由于本专利技术工艺用固定化去乙酰水解酶进行水解，替代了原工艺中用 强碱氢氧化钠进行水解的过程，反应条件温和，不再需要强碱环境，因此避免 了反应过程中大量色素的产生，因此不再需要后续的活性炭脱色过程，大大筒 化了工艺，提高了生产效率，降低了生产成本，同时减少了活性炭对环境的污 染。④ .由于本专利技术工艺水解的过程，温度控制在常温，不再使用甲醇，避免 了原工艺中的减压浓缩环节，不但简化了操作步骤，降低了动力消耗，降低了 生产成本，同时方便了人员操作。 .由于本专利技术工艺反应速度快，后处理过程比原有工艺简单，总体时间短，生产周期缩短到原来的1/4，产品收率指标从原来的67%提高到73% .通过综合测算，采用本专利技术工艺后，7-oc-曱氧基-3-去乙酰基头孢p塞吩BENZATINE千星盐的材料成本可降低150元/Kg左右，生产周期缩短到原来的1/4，大大提高了单位时间内的产量，具有显著的社会经济效益和推广利用前景。附图说明图1为现有技术工艺流程示意图。 图2为本专利技术工艺流程示意图。具体实施例方式实施例1:如图2所示，7-cc-曱氧基-3-去乙酰基头孢逸吩千星盐的制备 方法包括以下步骤a.酶解在500升纯化水中加入7-oc-曱氧基头孢p塞吩环己胺盐100Kg,搅 拌使其完全溶解后用1N氨水调pH6. 5 8. 0,将料液压入装有固定化去乙酰酶的 酶解罐后(其中固定化去乙酰酶为河北九派制药有限公司研究所生产，批号为 ym080906-160，其加入量为15Kg),控制溶液温度在2Q 25。C,在搅拌状态下控制pH值在7. 0进行酶解反应，直至pH在10分钟内不变化，且取样检测7-oc-曱氧基头孢噻吩环己胺盐残留《1. 0°/。时，酶解完成；b. 中和上述酶解反应完成后，将反应后的酶解液压入结晶罐，然后用少 量20%的醋酸调节酶解液pH6. 0;c. 成盐结晶向以上中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由固定化去乙酰酶参与反应的７－α－甲氧基－３－去乙酰基头孢噻吩苄星盐的制备方法，其特征是它包括以下步骤： ａ．酶解：将７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐加入纯化水中溶解后，调整料液ｐＨ６．５～８．０，再将料液压入装有固定化去乙酰酶的酶 解罐后在搅拌状态下控制ｐＨ值在６．５～８．０进行酶解反应； ｂ．中和：当上述酶解反应的７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐残留≤１．０％时，将反应后的酶解液压入结晶罐，然后调节酶解液ｐＨ６．０～７．５； ｃ．成盐结晶：向以上中和的酶解 液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯后升温到２５～４０℃，然后加入苄星二醋酸盐固体，苄星二醋酸盐固体溶解后在２０～４０℃反应１ｈ，再降温到２０～２５℃后养晶４小时，然后过滤、干燥得到７－α－甲氧基－３－去乙酰基头孢噻吩苄星盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘秀杰，张辑，钟建西，祁振海，刘星，邢利锋，王亚辉，梁建中，
申请(专利权)人：河北九派制药有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
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