制备1-丁基-2[2`-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备１－丁基－２－［２′－（２Ｈ－四唑－５－基）联苯－４－基甲基］－１Ｈ－吲哚－３－羧酸的方法并涉及制备该化合物的中间体。本发明专利技术还涉及使含有被保护的２Ｈ－四唑基的化合物去保护的方法，所述去保护方法包括在硫醇的存在下，使被保护的化合物与路易斯酸反应。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术的背景专利技术的领域本专利技术涉及制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(一种血管紧张素II受体拮抗药)的新方法。本专利技术还涉及用于合成1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的新中间体。本领域的描述肾素-血管紧张素系统是调节哺乳动物血压的基本生理机制。肝脏将血管紧张素原分泌至血液中。然后由蛋白酶肾素分解血管紧张素原，产生十肽血管紧张素I，该十肽血管紧张素I接着被血管紧张素转化酶(ACE)水解成八肽血管紧张素II。血管紧张素I在心血管系统中无活性，而血管紧张素II具有许多作用。例如，血管紧张素II刺激肾上腺皮质，分泌出会使肾脏保留钠和水、增加血压的醛甾酮。血管紧张素II还会导致小动脉血管收缩和促进交感神经系统的神经传递。除了心血管系统的作用外，血管紧张素II还收缩肠胃道平滑肌，引起糖原分解，改变肾功能以及产生各种CNS作用。血管紧张素II通过激活位于平滑肌、肾上腺髓质、脑、肝脏以及肾脏组织中的特异性血管紧张素II受体，来产生作用。现在将血管紧张素II受体描绘成两种主要的亚型(即AT-1和AT-2受体亚型)。血管紧张素II受体拮抗药(特别是那些有选择性的AT-1或AT-2受体亚型的阻滞剂)可用于通过降低血管紧张素II的生理作用可获得改善的疾病的治疗。已知有许多血管紧张素II受体拮抗药，例如，可参见美国专利4,333,943，4,880,804，5,053,329，5,124,335和欧洲专利0245 637,0 253 310和0291 969以及Wong等人在Hypertension 1990，15，459，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，256，211以及Chiu等人在Biochem.Biophys.Res.Comm.1989，165，196-203上的论文。取代的吲哚化合物及其衍生物(如1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸)是血管紧张素II受体拮抗药，可参见美国专利5,212,195和5,380,739。这些专利披露的内容以及本申请各处引证的其它文献(如在专利技术的详细描述中的药理部分)列于本申请供参考。专利技术的综述本专利技术涉及制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的新方法，它包括(A)(i)用有机金属碱处理保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位金属化保护的5-苯基-2H-四唑；(ii)任选地用金属卤化物处理邻位金属化保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化保护的5-苯基-2H-四唑；(iii)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使邻位金属化或邻位反式金属化的保护的5-苯基-2H-四唑与式II的化合物反应 其中，X是卤素，R1是C1-4的烷基，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷基酯；(iv)还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷基酯，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇；(v)卤化被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇，得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯；(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使被保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)将步骤(B)的产物去保护。本专利技术的另一方面涉及一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括(A)(i)用有机金属碱处理式IV的化合物 其中，X是卤素，R2是1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基或二甲氧基甲基，得到相应的对位金属化的中间体；(ii)任选地用金属卤化物处理对位金属化的中间体，得到对位反式金属化的中间体；(iii)使对位金属化或对位反式金属化的中间体与式V的化合物反应 其中，L是离去基，P是保护基；并对产物进行酸化，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛(carbaldehyde)；(iv)还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇；(v)卤化被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯；(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)将步骤(B)的产物去保护。本专利技术的第三方面是式III的化合物 其中，P是1-甲基-1-苯基乙基，X是卤素。它用于制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸。本专利技术的第四方面是式VIII的化合物 其中，Ph为苯基，M是碱金属或金属卤化物。以及它用于制备式III(其中P是1-甲基-1-苯基乙基)的化合物的用途。本专利技术的第五方面是一种将含有被保护的2H-四唑基的化合物去保护的方法，该方法包括在硫醇的存在下使被保护的化合物与路易斯酸反应。本专利技术的详细描述定义在本专利技术中“卤素”指溴、氯、氟或碘；“烷基”指直链或支链的饱和烃基，该基团具有一个至数量指定的碳原子(如C1-4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基)。“有机金属碱”指能与有机化合物反应，生成通式为R-Met1的“金属化”化合物的碱，其中Met1是任何一价的电正性金属元素，通常是烷基金属碱，最好为烷基碱金属碱(如，正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙胺锂(LDA)等)。“锂化的”化合物指通式为R-Met1的金属化合物，其中Met1是-Li。“金属卤化物”指能与有机金属化合物反应，生成通式为R-Met2(X)n-1的“反式金属化的(transmetalated)”化合物的任何多价电正性金属元素的卤化物，其中Met2是多价金属元素，X是卤素，n相同于该金属的价数(如-MgCl、-ZnCl、-NiCl、-ZnBr、-AlCl2等)。该金属卤化物包括氯化镁、碘化镁、溴化镁、氯化锌、碘化锌、溴化锌、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氯化镍、碘化镍、溴化镍、氯化铝、碘化铝和溴化铝等。“金属转移作用(transmatalation)”指使金属卤化物与金属化的化合物反应，生成反式金属化的化合物的方法。“路易斯酸”指能接受电子对(如，三氟化硼乙醚配合物、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒等)的化合物。“硫醇”指含有-SH基团的有机化合物(如(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、巯基乙酸、2-巯基乙酸(C1-4)烷酯、硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯等)。“任选”或“任选地”指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，该描述包括该事件或情形发生的情况以及不发生的情本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使含有被保护的２Ｈ－四唑基的化合物去保护的方法，包括在硫醇的存在下，使被保护的化合物与路易斯酸反应。

【技术特征摘要】
US 1994-5-27 08/250,3971.一种使含有被保护的2H-四唑基的化合物去保护的方法，包括在硫醇的存在下，使被保护的化合物与路易斯酸反应。2.如权利要求1中所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯、(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巯基乙酸或2-巯基乙酸(C1-4)烷酯。3.如权利要求2中所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚，硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯。4.如权利要求3中所述的方法，其中被保护的2H-四唑基是2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑基。5.一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括(A)(i)用有机金属碱处理经保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位金属化的被保护的5-苯基-2H-四唑；(ii)任选地用金属卤化物处理邻位金属化的被保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的被保护的5-苯基-2H-四唑；(iii)任选地在以膦为配体(phosphinated)的镍或钯催化剂的存在下，使邻位金属化或邻位反式金属化的被保护的5-苯基-2H-四唑与式II的化合物反应 其中，X是卤素，R1是C1-4的烷基，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯；(iv)还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯，得到被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇；(v)卤化被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇，得到被保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯；(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使被保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)将步骤(B)的产物去保护。6.如权利要求5中所述的方法，包括(A)(i)用正丁基锂处理2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；(ii)用选自氯化锌、氯化镁或氯化镍的金属卤化物处理邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；(iii)在以膦为配体的镍催化剂的存在下，使邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑与对溴苯甲酸甲酯反应，生成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯；(iv)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯还原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇；(v)溴化2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯；(B)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯与2-反式金属化的1-丁基-1H-引哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)将步骤(B)的产物去保护。7.如权利要求6中所述的方法，其中金属卤化物为氯化锌，以膦为配体的镍催化剂为氯化双(三苯膦)镍(II)，2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸为1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镁或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镍，以膦为配体的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。8.如权利要求7中所述的方法，其中2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸为1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌。9.一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括(A)(i)用有机金属碱处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)任选地用金属卤化物处理2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(iii)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使2-金属化或2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸与保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：RD克拉克，LE费希尔，LA费利品，MG马丁，SR斯特布勒，
申请(专利权)人：森德克斯美国股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]