一种甲状旁腺激素（ＰＴＨ）、甲状旁腺激素相关肽（ＰＴＨｒｐ）以及ＰＴＨ和ＰＴＨｒｐ具有生理活性的短同系物和类似物的合成多肽类似物，或其盐，其特征在于，氨基酸残基（２２－３１）形成两亲性α－螺旋，该残基（２２－３１）选自按下列序列排列的亲水氨基酸（Ｈａａ）和亲脂氨基酸（Ｌａａ）： Ｈａａ（Ｌａａ Ｌａａ Ｈａａ Ｈａａ）↓［２］Ｌａａ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
a)专利
本专利技术涉及新颖的甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关肽的类似物、它们的固相合成和重组技术、以及它们在哺乳动物中增加骨质的用途。b)相关
的描述骨质疏松症是最常见的代谢性骨疾病形式，而且可以认为是骨丧失(骨质减少)的有症状的、断裂阶段。尽管骨质疏松症可以继发于许多原发性疾病出现，但是90％的病例是自发性的。绝经后的妇女尤其容易得自发性的骨质疏松症(绝经后或I型骨质疏松症)。另一个自发性骨质疏松症的高发病组是高龄人(男性或女性)(老年性或II型骨质疏松症)。已发现，骨质疏松症与下列情况有关使用皮质类固醇、制动术或长期卧床休息、酗酒、糖尿病、对性腺有毒性的(go-nadotoxic)的化疗、血催乳素过多、神经性厌食症、原发性和继发性闭经、和卵巢切除。在各种形式的骨质疏松症中，经常发生骨折，这是骨丧失达到机械性衰竭点所造成的结果。绝经后骨质疏松症的特征是腕部和脊柱的骨折，而股骨颈的骨折似乎是老年性骨质疏松症的主要特征。骨质疏松症中骨丧失的机制认为是涉及骨骼自我更新过程的失调。该更新过程被称为骨重塑过程。该过程在一系列的各种活性袋中进行。这些袋似乎是作为骨吸收部位自发性地位于骨质中和一定的骨表面上。破骨细胞(骨溶解或吸收细胞)负责吸收一般恒定大小部分的骨质。该吸收过程之后是出现成骨细胞(骨形成细胞)，然后由新的骨质重新填满破骨细胞留下的孔隙。在健康的成年人中，破骨细胞和成骨细胞的形成速度是使骨形成和骨吸收的过程处于平衡状态。然而，在骨质疏松症中由于骨重塑过程的不平衡导致骨丧失的速度快于骨形成速度。尽管在大多数人中随年龄增大都可能存在某种程度的失衡，但是在绝经后骨质疏松症或在卵巢切除后这种失衡严重得多，而且出现的年龄更小。已经有许多治疗骨质疏松症方面的尝试以减慢进一步的骨丧失或者更合乎需要地使骨质有净增长。某些药剂，如雌激素和二磷酸盐，可以减缓骨质疏松症中骨质的进一步丧失。由于骨吸收和骨形成的时期不同，所以减缓骨丧失的药剂似乎可以增加骨质(约3—7％)。但是，这种表观增长受时间的限制，不是渐进的，而且是由于“重塑空间”的减少而造成的。此外，因为骨吸收和形成之间紧密相关，阻止骨吸收的治疗最终也会阻止骨形成。已有人提出，用甲状旁腺激素(PTH)治疗可以促进骨周转并导致正钙平衡。但是，人体临床试验表明，小梁骨的任何增加被皮层骨(cortical bone)的减少所抵销，因此没有总骨质的净增长。Hefti，et al.在Clinical Science 62，389—396(1982)中报道，给于正常的和患骨质疏松症的成年雌性大鼠每天皮下剂量的bPTH(1—84)或hPTH(1—34)可以增加全身的钙质和各种骨的灰重。Liu，et al.在J.Bone Miner.Res.610，1071—1080(1991)中指出，成年雌性大鼠切除卵巢后会诱发近胫骨干骺端小梁骨丧失47％，同时伴有成骨细胞和小梁破骨细胞数目的明显增加。每天皮下注射hPTH(1—34)能够完全逆转小梁骨的丧失从而导致小梁骨的数量超过模拟操作的对照组。成骨细胞的数目增加而破骨细胞的数目下降。Hock et al.在J.Bone Min.Res.71，65—71(1992)中报道，对健康雄性大鼠每天皮下注射hPTH(1—34)12天，导致小梁和皮层骨钙质和干重的增加。总骨质、小梁骨体积、小梁厚度和数目以及成骨细胞表面都增加了。哺乳动物甲状旁腺激素，如人的(hPTH)、牛的(bPTH)和猪的(pTTH)，是具有84个氨基酸残基的单一多肽链，分子量约为9500。生物活性于N—末端部分有关，其中残基(1—34)明显是所需的最小长度。人PTH的N-末端片段与牛和猪的激素的N-末端片段的不同之处分别只有3个和2个氨基酸残基Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu1 510 15Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp20 25 30Val His Asn Phe(SEQ ID NOI)；bPTH(1-34)Ala Val Ser Glu Ile Gln Phe Met His Ash Leu Gly Lys His Leu1 510 15Ser Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp20 25 30Val His Asn Phe(SEQ ID NO2)；pPTH(1-34)Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu1 510 15Ser Ser Leu Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp20 25 30Val His Asn Phe(SEQ ID NO3)。PTH的主要功能是引发适应性的变化，以维持胞外液中Ca2+的恒定浓度。PTH作用于肾脏，增加肾小管对尿中Ca2+的重吸收，并且刺激25-羟胆骨化醇转变成1，25-二羟胆骨化醇。该化合物负责Ca2+的小肠吸收。一个显著效果是促进骨中Ca2+的移动。PTH作用于骨时，增加Ca2+和磷酸盐的吸收。PTH刺激破骨细胞的骨吸收速度，增加间质细胞向破骨细胞的分化速度，以及延长破骨细胞的半衰期。由于PTH的延长作用，骨形成的成骨细胞的数目也增加；因此，提高了骨周转和重塑的速度。但是，各个成骨细胞的活性似乎低于正常细胞。Rosenblatt，et al.在U.S.专利No.4,423,037,4,968,669和5,001,223中公开了通过缺失N-末端(1—6)氨基酸和选择性地置换Phe7，Met8，18，和Glyl2而获得的PTH拮抗剂。据报道，Tyr34-NH2可以增加这些化合物的活性和稳定性。甲状旁腺激素相关肽(PTHrp)，一种140多个氨基酸的蛋白质及其片段可模拟PTH的主要生物功能。PTHrp可以通过许多人和动物的肿瘤以及其他组织合成，它可在恶性高钙血症中发挥作用。hPTHrp(1—34)的序列如下Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile1 510 15Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu20 25 30Ile His Thr Ala(SEQ ID NO4)hPTH和hPTHrp之间的序列同源性主要局限于13个N-末端残基，其中8个是相同的；在hPTH的受体结合区域(25—34)中10个氨基酸中只有1个氨基酸在hPTHrp中是保守的。构象相似性可能是具有共同本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·克尔斯特纳斯基，J·J·内斯特，Jr·，T·L·侯，B·H·维克里，C·T·贝奇，
申请(专利权)人：森德克斯美国股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。