肽甲状旁腺激素类似物制造技术

本发明专利技术涉及ｈＰＴＨ（１－３４）及ｈＰＴＨｒＰ（１－３４）的环状和无环类似物，涉及包含这些肽化合物的药物组合物以及治疗与体内钙调节相关的疾病的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物和其用途，包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗能通过对甲状旁腺激素受体的激动剂或拮抗剂活性来调节的生理疾病中的用途。更具体地说，本专利技术涉及肽甲状旁腺激素类似物和肽甲状旁腺激素相关的蛋白类似物。专利技术背景人甲状旁腺激素(hPTH)为钙体内稳态的主要调节物，是一个84个氨基酸的蛋白质。甲状旁腺激素相关蛋白(hPTHrP)为与hPTH具有N末端同源性的139-171个氨基酸的蛋白质。hPTH和hPTHrP的N末端片段，尤其是由氨基酸1-34组成的那些保留了亲代激素的全部生物学活性。hPTH(1-34)具有下面的氨基酸序列Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe.(SEQ ID NO1)hPTHrP具有下面的氨基酸序列Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-lle-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala.(SEQ ID NO2)hPTH的生物学活性反映在第二信使系统的活化中G-蛋白偶联的腺苷酸环化酶(AC)活性和G-蛋白偶联和未偶联蛋白激酶C(PKC)活性。就人和卵巢切除的大鼠中的骨形成而言，N末端片段hPTH(1-34)OH和hPTH(1-34)NH2已分别被证实是合成代谢的。已证实骨生长的这种增加与腺苷酸环化酶活性的刺激偶联。这些N末端片段的类似物对于治疗与骨细胞钙调节相关的生理疾病具有显著的治疗功效包括低血钙；骨质疏松；骨质减少；和与骨质疏松和骨质减少相关的疾病，如甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退和库欣综合症；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质减少；和骨折和骨再折术恢复。还已证实从hPTH(1-34)的N末端缺失多达6个氨基酸残基明显降低得到的类似物刺激腺苷酸环化酶的能力，同时对受体结合几乎没有影响。因此，在N末端平截高达6个氨基酸残基的hPTH(1-34)类似物抑制PTH的作用，可用于治疗特征为PTH过量的疾病，如甲状旁腺过量亢进和与甲状旁腺功能减退相关的高血钙危象、恶性高血钙疾病、肾衰竭和高血压。hPTH(1-27)-(1-34)的无环类似物公开在美国专利号4,086,196中。hPTH(1-34)和hPTHrP(1-34)的无环类似物公开在美国专利号5,589,452中。hPTH(1-34)公开在美国专利号4,656,250。hPTH(1-34)和其N末端平截衍生物公开在美国专利号4,771,124和4,423,037。PTH(1-34)的其它无环类似物公开美国专利号5,723,577和5,434,246，WO97/02834，EPA561412-A1EPA747817-A2，WO-94/02510，WO9603437和WO9511988-A1。hPTH(1-28)NH2至hPTH(1-31)NH2和hPTH(1-28)NH2至hPTH(1-33)NH2的类似物描述在美国专利号5,556,940。包括PTH的N末端平截类似物的PTH受体的无环拮抗剂公开在美国专利号5,446,130，5,229,489，4,771,124和4,423,037。公开了hPTH和hPTHrP的单环和双环类似物。环(Lys26-Asp30)hPTH(1-34)NH2和环(Lys27-Asp30)hPTH(1-34)NH2公开在美国专利号5,556,940。Barbier等(药物化学杂志1997，40，1373)描述了环(Lys26-Asp30)hPTH(1-31)NH2、环(Glu22-Lys26)hPTH(1-31)NH2和环(Lys27-Asp30)hPTH(1-31)NH2。hPTH(1-34)或hPTHrP(1-34)的单环和双环衍生物公开在专利文件WO96/40193、DE19508672-A2和A.Bisello等，生物化学1997，36，3293中。M.Chorev等，生物化学1991，30，5698公开了一种PTH受体的可能的拮抗剂，环(Lys13-Asp17)hPTH(7-34)NH2。且Kanmera等，“肽化学1993Okada，Y.，编蛋白质研究基础，Osaka，1994，321-324”描述了hPTHrP的一系列含酰胺的类似物。专利技术概述本专利技术涉及式I的环肽化合物X-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-YI或其药物可接受的盐或前药，其中(a)R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b)R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(c)R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(d)R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(e)R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，(f)R1a-A6-A7-A8-A9-，(g)R1a-A7-A8-A9-，(h)R1a-A8-A9-，(i)R1a-A9-，和(j)R1a-；Y选自(a)-R3，(b)-A28-R3，(c)-A28-A29-R3，(d)-A28-A29-A30-R3，(e)-A28-A29-A30-A31-R3，(f) -A28-A29-A30-A31-A32-R3，(g) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-R3，和(h) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3；R1a为H、烷基、芳烷基或-COR2；R1b为R1a或式 R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3为式A35-OR4或A35-NR4R5；R4和R5独立地为H或低级烷基；R6和R9独立地为H或烷基；R7为烷基；R8为H、烷基或COR2；R10为H或卤素；R11为烷基或芳烷基；m为1，2或3；n为3或4；A0不存在或为1-6个氨基酸残基的肽；A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A2为Ala、Val或Gly或其等同的氨基酸；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A4为Glu、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A5为Ile、His、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A7为Ala、Leu、Gly或其等同的氨基酸；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A9为His、Ala、D-Pro或Gly或其等同的氨基酸；A10为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCHCO-；A11为Ala、Gly、Leu或Lys或其等同的氨基酸；A12为Ala或Gly或其等同的氨基酸；A13为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式的环肽化合物Ｘ－Ａ↓［１０］－Ａ↓［１１］－Ａ↓［１２］－Ａ↓［１３］－Ａ↓［１４］－Ａ↓［１５］－Ａ↓［１６］－Ａ↓［１７］－Ａ↓［１８］－Ａ↓［１９］－Ａ↓［２０］－Ａ↓［２１］－Ａ↓［２２］－Ａ↓［２３］－Ａ↓［２４］－Ａ↓ ［２５］－Ａ↓［２６］－Ａ↓［２７］－Ｙ或其药物可接受的盐或前体药物，其中（ａ） Ｒ↓［１ａ］－Ａ↓［０］－Ａ↓［１］－Ａ↓［２］－Ａ↓［３］－Ａ↓［４］－Ａ↓［５］－Ａ↓［６］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｂ） Ｒ ↓［１ａ］－Ａ↓［２］－Ａ↓［３］－Ａ↓［４］－Ａ↓［５］－Ａ↓［６］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｃ） Ｒ↓［１ｂ］－Ａ↓［３］－Ａ↓［４］－Ａ↓［５］－Ａ↓［６］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｄ） Ｒ↓［ １ａ］－Ａ↓［４］－Ａ↓［５］－Ａ↓［６］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｅ） Ｒ↓［１ａ］－Ａ↓［５］－Ａ↓［６］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｆ） Ｒ↓［１ａ］－Ａ↓［６］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９ ］－，（ｇ） Ｒ↓［１ａ］－Ａ↓［７］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｈ） Ｒ↓［１ａ］－Ａ↓［８］－Ａ↓［９］－，（ｉ） Ｒ↓［１ａ］－Ａ↓［９］－，和（ｊ） Ｒ↓［１ａ］－；Ｙ选自（ａ） －Ｒ↓［３］，（ｂ）－ Ａ↓［２８］－Ｒ↓［３］，（ｃ） －Ａ↓［２８］－Ａ↓［２９］－Ｒ↓［３］，（ｄ） －Ａ↓［２８］－Ａ↓［２９］－Ａ↓［３０］－Ｒ↓［３］，（ｅ） －Ａ↓［２８］－Ａ↓［２９］－Ａ↓［３０］－Ａ↓［３１］－Ｒ↓［３］，（ｆ） －Ａ↓［２８］－Ａ↓［２９］－Ａ↓［３０］－Ａ↓［３１］－Ａ↓［３２］－Ｒ↓［３］，（ｇ） －Ａ↓［２８］－Ａ↓［２９］－Ａ↓［３０］－Ａ↓［３１］－Ａ↓［３２］－Ａ↓［３３］－Ｒ↓［３］，和（ｈ） －Ａ↓［２８］－Ａ↓［２９］－ Ａ↓［３０］－Ａ↓［３１］－Ａ↓［３２］－Ａ↓［３３］－Ａ↓［３４］－Ｒ↓［３］；Ｒ↓［１ａ］为Ｈ、烷基、芳烷基或－ＣＯＲ↓［２］；Ｒ↓［１ｂ］为Ｒ↓［１ａ］或式＊＊＊Ｒ↓［２］为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；Ｒ↓［ ３］为式Ａ↓［３５］－ＯＲ↓［４］或Ａ↓［３５］－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ或低级烷基；Ｒ↓［６...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM康顿，I毛里兹，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]