含有活性剂的高剂量制剂制造技术

一种药物制剂，包括治疗有效量的选自霉酚酸吗啉代乙酯、霉酚酸和雷诺嗪的活性剂，所述的活性剂被加热到高于熔点的第一温度，然后冷却到低于其熔点的第二温度，此时所述的活性剂仍为液体，并在所述的冷却液化状态下填入药物剂型。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及麦考酚酸吗啉代乙酯(mycophenolate mofetil)、麦考酚酸和雷诺嗪，特别涉及它们改进的制剂，更具体的是涉及高剂量制剂。本专利技术也涉及制剂的制备方法。麦考酚酸(MPA)的化学名为6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧基-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸，是最初在penicilliubrevicompactum的发酵肉汤中发现的弱抗生素，结构如下。 麦考酚酸MPA和某些相关化合物，如麦考酚酸吗啉代乙酯(MPA的吗啉代乙酯，化学名为E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧基-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸吗啉代乙酯〕，具有下列结构 最近揭示其具有特别优越的治疗效能，如可作为免疫抑制药物，例如，见美国专利3,880,995；4,727,069；4,753,935和4,786,637，这里列出供作参考。MPA和麦考酚酸吗啉代乙酯，后者尽管有改善的口服生物利用度性质，根据病人和治疗的疾病状态，所需的每天剂量达2.0—多至3.5或4.0克(对MPA来说甚至为5.0克/天，如美国专利3,880,995所述)。用含250毫克的标准1号胶囊(0.48cc体积)的常规制剂，需接受3.0克/天剂量的病人每天要服12粒胶囊，这给病人带来不便和不适。鉴于其每天剂量相当高，人们一直希望有高剂量口服的MPA和麦考酚酸吗啉代乙酯制剂。雷诺嗪的化学名为(±)N-(2，6-二甲苯基)-4-〔2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌嗪乙酰胺，美国专利4,567,264说明其有优越的医疗效能，如治疗心血管病，包括心律不齐，变异和运动诱发的心绞痛和心肌梗塞，以及治疗组织的物理或化学损伤，包括治疗心瘫痪、低氧和/或再灌注对心肌或骨骼肌或脑组织的损伤，并可用于移植。已揭示了将熔融的或触变性液体和糊填入硬胶囊作为减少常规制药工艺方法中的问题，在文献中也叙述了用于此目的的胶囊填充机，见，如Walker等，“The filling of molten and thixotropic formu-lations into hard gelatin capsules”J.Pharm.Pharmacol.，第32卷，389—393页(1980)；McTaggart等，“The evaluation of an auto-matic system for filling liquids into hard gelatin capsules”J.Pharm.Pharmacol.，36卷119—121页(1984)。该制剂技术的优点可包括为“含量均匀度变化少，粉尘减少使交叉污染危害减少，使用固体溶液或慢释放系统控制溶出速率，有加工低熔点或液体药物的能力，且能在室内配制”(McTaggart等，119页)。填充液体的硬胶囊制剂特别被建议用作“低熔点的药物、低剂量的药物或对氧气和水份不稳定的药物以及要求生物利用度增加的药物”，包括开发缓释性制剂“Cole，”Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules″Pharm.Technol.，13卷，第9期，134—140在134页(1989)。最近报道了一种新的液-糊填料，“从而可得到用少量赋形剂的高填充重量的低熔点热稳定药物(布洛芬)，同时得到宽范围的释药速率。”Smith等“The filling of molten ibuprofen into hard gelatincapsules”一文Int.J.Pharm.59卷，115—119在115页(1990)。将布洛芬(熔点77℃)单独或与各种赋形剂一起加热到70℃—80℃，填入各种大小的胶囊。据报道布洛芬单独填入的最大重量为450毫克(1号)、605毫克(0号)，680毫克(拉长的0号)以及825毫克(00号)。麦考酚酸吗啉代乙酯的熔点为95℃，MPA的熔点为141℃。雷诺嗪游离碱的熔点为120℃。它们都不是适合于热融填充的低熔点药物，对于硬胶囊由于它们本身的熔点性质特定较高的填充温度为80℃，低于60℃较好。令人惊奇地发现麦考酚酸吗啉代乙酯具有意外的性质，一旦被加热到熔点之上，在冷却到明显低的温度后的延续的时间里仍保持为液体。这种即使在冷却到熔点下推迟固化现象(过冷现象)在制备珠状药物制剂中被认为是“一个问题”有待克服(见美国专利5,188,838)。在本专利技术中，麦考酚酸吗啉代乙酯的过冷能力被延伸应用到热融填充中，产生以前达不到的高剂量制剂。也发现MPA有过冷能力，虽然其持续时间比麦考酚酸吗啉代乙酯的短，但已足以生产出以前达不到的高剂量制剂。业已令人惊奇地发现，使过冷的麦考酚酸吗啉代乙酯、MPA或雷诺嗪液体热融填入药物剂型可将麦考酚酸吗啉代乙酯、MPA和雷诺嗪方便地制成高剂量口服制剂。本专利技术的一个方面涉及具有治疗有效量的麦考酚酸吗啉代乙酯的药物制剂，其中首先加热到95℃以上的第一温度使麦考酚酸吗啉代乙酯液化，然后冷却到低于80℃的第二温度，此时麦考酚酸吗啉代乙酯仍为液体，接着将麦考酚酸吗啉代乙酯在所述的冷却液化状态下填入药物制剂。在较好的技术方案中，制剂还包括诸如交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。本专利技术的另一个方面涉及1号胶囊中含500毫克、0号胶囊中含750毫克或00号胶囊中含1000毫克的麦考酚酸吗啉代乙酯的高剂量制剂。本专利技术的再一个方面涉及制备MPA或麦考酚酸吗啉代乙酯药物制剂的方法，包括下列步骤将活性剂加热到超过其熔点的第一温度液化；将液化的活性剂冷却到低于其熔点的第二温度，此时活性剂仍保持液化；以及将液化的活性剂填充入药物制剂。在较好的方面，制备方法包括下列步骤将麦考酚酸吗啉代乙酯加热到高于约95℃(较好地为约95-120℃)的温度使它液化；将足量使制剂崩解分散的交联羧甲纤维素钠与液化的麦考酚酸吗啉代乙酯混合；使混合的液化麦考酚酸吗啉代乙酯和交联羧甲纤维素钠冷却到低于80℃的温度(较好地低于约60℃)；以及将冷却的混有交联羧甲纤维素的液化麦考酚酸吗啉代乙酯填入硬胶囊或软胶囊中。下列定义是说明和规定本专利技术中使用的各种术语范围和含义。本专利技术制剂中使用的活性剂“麦考酚酸吗啉代乙酯”也包括它的药用盐，“雷诺嗪”也包括它的药用盐。本专利技术制剂中使用的胶囊大小和容积如Shinogi(以前为Elanco)Qualicaps Capsule技术信息手册所述如下大小号码 容积1 0.48cc0 0.67cc0EL0.74cc00 0.95cc材料按美国专利4,753,935(以前供作参考)所述制备麦考酚酸吗啉代乙酯。麦考酚酸可从如Sigma Chemical Company(美国明尼苏达，St.Louis MO)购得，雷诺嗪可按美国专利4,567,264所述的方法制得，这里列出供作参考。药用赋形剂、硬胶囊和软胶囊、纤维素胶囊(也称为淀粉基质胶囊，Warner Lambert出售〕和胶囊填充机为一般市售可得。制剂麦考酚酸吗啉代乙酯、MPA或雷诺嗪用作本专利技术制剂中的活性剂，可单独使用或与药用赋形剂和/或其它药物合用。一般来说，该制剂可含有约90％—100％(重量)，较好地为95％—96％(重量)的活性剂，其余部分是合适的药物赋形剂、载体等，较好的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ赛缪尔斯，JC李，C李，S贝里，PJ雅罗什，
申请(专利权)人：森德克斯美国股份有限公司，
类型：发明
国别省市：