一种表面给药制剂，其组成为大约４０至１００％ｑ．ｓ．ｖ／ｖ的二元醇、甘油酯，或其衍生物载体，大约０％至大约２０％的聚合物材料，和０．００５至１０％ｗ／ｖ具有下式的齐墩螨素化合物： ＊＊＊ 其中虚线代表２２，２３－位上的单键或双键； Ｒ↓［１］是氢或羟基，条件是只有当虚线表示单键时，Ｒ↓［１］才存在； Ｒ↓［２］是有１至６个碳原子的烷基，３至６个碳原子的链烯基，或３至６个碳原子的环烷基； Ｒ↓［３］是羟基，甲氧基或＝ＮＯＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］是氢或低级烷基； ↓［７］是氢、羟基或低级烷基；且 Ｒ↓［４］是氢、羟基、Ｃ（１－６）聚烷氧基或 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［６］是羟基、氨基、单－或双－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基氨基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷酰氨基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
齐墩螨素系列化合物是有效的抗体内和体外寄生虫的驱肠虫药和抗寄生虫剂。Albers-Schonberg等人在U.S.4310519中公开了齐墩螨素类天然产物，Chabala等人在U.S.4199569中公开了22，23-二氢齐墩螨素化合物。齐墩螨素化合物的给药是口服，非肠道给药或表面给药。然而，常规表面给药类型的制剂提供的抗外寄生虫，特别是抗皮痒螨属，蚤和蜱的药效不能令人接受。由于缺乏持效，这些制剂经常无效。用上述制剂治疗后，只要重新置于蚤侵染环境，动物就容易被蚤、蜱等再侵染。而且，已证实目前可获得的药剂的表面给药剂型不具有抗体内寄生虫如犬恶丝虫和线虫的效力。目前已知在宠物行业是通过将杀虫剂与聚合物体系结合而获得杀虫剂的持续释放。然而，常用的基于聚合物的制剂是依赖于活性化合物的挥发作用，也就是说这种类型的制剂不适用于非挥发性药物。参见U.S.专利3,852,416和4,172,904。另外，目前所用的常规药物制剂，对于产奶动物，在施用活性化合物后，当从其身上取奶用于人消费之前，需要几周的停药期。本专利技术概述本专利技术涉及齐墩螨素表面给药涂施制剂，该制剂能在最长达四星期的持效期内有效杀死动物，如牛、猪等，特别是家养宠物，如猫和狗的体外寄生虫，特别是抗皮痒螨属，蚤和蜱，和体内寄生虫，特别是犬恶丝虫和线虫。对产奶动物来说，本专利技术的制剂还出人意料地提供了无停药期(zero milk withdrawal)的表面施用抗寄生虫剂。该制剂用如水，醇类，如乙醇、甲醇、异丙醇等作为溶剂，丙二醇酯类、甘油酯类或它们的衍生物作为载体进行制备。除活性的齐墩螨素成份和溶剂外，本专利技术制剂可合有聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。施药后溶剂挥发后，借助于保留在皮肤表面上的聚合物，药剂粘在皮肤上。因此，本专利技术的一个目的是描述这种抗体外寄生虫和体内寄生虫的效力。另一个目的是描述可以用在制剂中的齐墩螨素化合物。进一步目的是描述怎样使活性化合物在供人消费产奶动物奶中的浓度保持在低于停药期的浓度水平。进一步的目的是描述怎样获得抗蜱、蚤和犬恶丝虫的持效。其它目的在阅读下面的详细描述后将变得一目了然。本专利技术详细描述本专利技术包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物和已被发现能有效杀死体外寄生虫和体内寄生虫的齐墩螨素化合物的表面给药制剂。除甘油酯、乙二醇或其衍生物以及齐墩螨素外，该制剂可选择性地含有抗氧化剂，如BHA、BHT等，添加剂如Crodamol CAP，甘油缩甲醛，吐温80等，水和/或有相对高蒸汽压的溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇等的溶剂混合物，和一种聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。用于本专利技术制剂的齐墩螨素化合物具有以下通式 其中的虚线表示在22、23位上的单键或双键；R1是氢或羟基，条件是只有当虚线代表单键时，R1才存在；R2是1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的链烯基或3至8个碳原子的环烷基；R3是羟基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氢或低级烷基；R7是氢、羟基或低级烷基；且R4是氢、羟基、聚(Poly)C(1-6)烷氧基或 其中R6是羟基、氨基、单-或双-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷酰氨基。用于本申请中的术语“低级烷基”表示那些具有1至5个碳原子的直链或者支链烷基。上述烷基的实例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、戊基等等。术语“低级烷酰基”是指包括含有1至5个碳原子的，直链或者支链的那些烷酰基。上述烷酰基的例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基(propenyl)、丁酰基、戊酰基等。术语“卤素”是指包括卤原子氟、氯、溴和碘的那些基团。术语“聚烷氧基(polyalkoxy)”是指包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基、甲氧基等。也可用于本专利技术的相关的一类天然产物为米尔倍霉素类，米尔倍霉素类具有与齐墩螨素类相同的大环结构，但在13位没有取代基(R4＝氢)，且在25位有甲基或乙基(R2＝甲基或乙基，而不是齐墩螨素类中的异丙基或仲丁基)。在U.S.专利3950360中描述了米尔倍霉素类和用来制备米尔倍霉素类的发酵条件。由天然齐墩螨素类的化学修饰制备非常相关的13-脱氧齐墩螨素甙元类(aglycones)已在U.S.专利4173571中有所描述。本专利技术一个优选的实施方案(E1)包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物作为载体和一种齐墩螨素化合物的表面涂施制剂，已发现该齐墩螨素化合物可有效杀死体外寄生虫，尤其是皮痒螨属的寄生虫和体内寄生虫，同时保持产奶动物奶中活性化合物的浓度低于人消费的适当浓度范围以提供无停药期地表面施用内杀生剂。载体是油醇、丙二醇及其酯如二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯等，乙二醇醚类如二甘醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇二乙醚等，和甘油酯类如PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸二甘油酯基丁二酸酯(caprylic/capric diglyceryl succinate)、聚乙二醇化的甘油酯类等，优选辛酸/癸酸丙二醇酯或辛酸癸酸甘油酯且可以以商标为Miglyol810、812、818、829和840，Softigen和Labrasol购得。二辛酸/二癸酸丙二醇酯和PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯类中的(/)是指两组份比例为65～80/15～30的混合物。上述载体使得制剂即使在低温下也具有活性化合物的好的渗透性和扩展性。优选的E1齐墩螨素化合物具有以下结构式 其中虚线代表单键；R1是氢；R2是异丙基或仲丁基；R6是羟基、氨基、单-或双-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷酰氨基；且R7是氢，羟基或低级烷基。本专利技术E1制剂中优选化合物的例子是4″-氧代齐墩螨素B1；4″-氧代齐墩螨素B2；4″-氧代-22，23-二氢齐墩螨素B1；4″-氧代-22，23-二氢齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-氨基齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-氨基齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-乙酰氨基齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-乙酰氨基齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-二甲氨基齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-二甲氨基齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-二甲氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-二甲氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-对氯苯磺酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-对氯苯磺酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；4″-脱氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齐墩螨素B1；4″-脱氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齐墩螨素B2。带25-异丙基的“b”化合物不必从相应的带25-仲丁基的“a”化合物中分离出来，且这些化合物一般以两种化合物的混合物形式分离，由至少80％的仲丁基化合物和不多于20％的异丙基化合物组或。因此本申请中标记为“a”的化合物如B1a，Ala等等，实际上含有一定比例的相应的“b”化合物。或者有时混合物的表示是通过称之为B1或B2化合物或通过用一斜线(/)如B1a/B1b，B2a/B2b等来分开“a”化合物和“b”化合物的。另外，用本领域公知的方法，如外消旋作用本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：HK崔，JB威廉斯，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：
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