治疗剂制造技术

＊＊＊ 在需要此治疗的人中治疗肥胖症的一种方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的式（Ⅰ）化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的式（Ⅱ）化合物，在式（Ⅰ）中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ或甲基，其中所述式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物可同时、分别或相继给予。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗肥胖症的方法，并涉及适用于该方法的产物和药用组合物。更具体地说，本专利技术涉及通过给予西布曲明或其盐或其代谢物和奥利司他治疗肥胖症的方法，并涉及含有该化合物的产品和药用组合物。盐酸西布曲明一水合物和奥利司他两者都是近期开发用于治疗肥胖症的药物。然而，这两种化合物通过完全不同的机理达到了体重减轻的目的。西布曲明在体内是5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(Buckett，W.R.、Thomas，P.C.和Luscombe，G.P.(1988).Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiat.12，575-584以及Luscombe，G.P、Hopcroft，R.H.、Thomas，P.C.和Buckett，W.R.(1989).神经药理学，28，129-134)。研究表明它是通过双重作用模式来减轻体重的；它通过增强饱满感而减少对食物的摄取(Fantino，M.和Souquet，A.-M.(1995).Int.J.Obesity，19，145；Halford，J．C.G.、Heal，D.J.和Blundell，J.E.(1995).英国药理学杂志，114，第387页；以及Stricker-Krongrad，A.、Souquet，A.-M.和Burlet，C.(1995).Int.J.Obesity，19，145)，并且通过刺激产热作用而增加能量的消耗(Connoley，I.P.、Heal，D.J.和Stock，M.J.(1995).英国药理学杂志，114，第388页；以及Connoley，I.P.、Frost，I.、Heal，D.J.和Stock，M.J.(1996).英国药理学杂志，117，第170页)。奥利司他抑制负责分解摄入的脂肪的脂肪酶(Borgstrom，B.(1988).Biochem.Biophys.Acta.962(3)，308-316)；由于这一缘故，未吸收的脂肪随粪便排出。已有报道奥利司他不应与食欲抑制剂联合(纽约时报1997年5月15日)。令人惊奇地是，目前已发现盐酸西布曲明一水合物和奥利司他联合给药，对体重减轻可起到有益的效用。因此，本专利技术为需要这类治疗的人提供了一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐(其中R1和R2独立为H或甲基)， 以及给予治疗有效量的式Ⅱ化合物， 此处所述式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物可同时、分开或相继给予。本专利技术可提供以下优势。首先，体重减轻达到的最大量比单独给予式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物所达到的量要大。第二，可达到协同减轻体重的作用，其中给予式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的第一试验组达到的体重减轻比给予式Ⅰ化合物的第二试验组和给予式Ⅱ化合物的第三试验组体重减轻的总和更多。第三，在给予式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物后，当体重减轻达到平台时，通过给予其它化合物可达到进一步的体重减轻。第四，在本专利技术中应用式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的较低剂量，因此可降低每一化合物较高剂量的给予时所伴随的副作用。优选式Ⅰ化合物是N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺或其盐如盐酸盐，已知为盐酸西布曲明。该盐酸盐的优选形式是它的一水形式，如已知的盐酸西布曲明一水合物。英国专利说明书2098602描述了式Ⅰ化合物，如N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐的制备和在抑郁症治疗中的应用。公开的PCT申请WO88/06444中描述了式Ⅰ化合物如N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在帕金森氏病治疗中的应用。美国专利4939175中描述了N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在大脑功能紊乱的治疗中的应用。欧洲专利号397831中描述了N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐在肥胖症治疗中的应用。该化合物特别优选的形式是在欧洲专利号230742中所描述的N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸一水合物(盐酸西布曲明一水合物)。在公开的PCT申请WO95/20949中描述了N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在改善患有葡萄糖耐受损害或非胰岛素依赖性糖尿病的患者的葡萄糖耐受性中的应用。所述式Ⅱ化合物的化学名称是(2S，3S，5S)-5--2-己基-3-羟基十六烷酸内酯。同时也称作“N-甲酰基-L-亮氨酸、与(3S，4S)-3-己基-4--2-氧杂环丁烷酮(oxetanone)的酯”、(-)-tetrahydrolipstatin、tetrahydrolipistatin和奥利司他。美国专利4598089(Hoffmann-La Roche Inc.)中描述了奥利司他的提取和在肥胖症及高脂血症的控制或预防中的应用。美国专利4983746(Hoffmann-La Roche Inc.)中描述了奥利司他的制备方法。在EP638317(Hoffmann-La Roche AGF)中描述了含有奥利司他和阿卡波糖的组合物。含有手性中心的式Ⅰ化合物为本领域技术人员所接受。当式Ⅰ化合物含有单一手性中心时，其可以两种对映体形式存在。本专利技术包括单个对映体和所述对映体的混合体的应用。用本领域技术人员已知的方法可以拆分所述对映体，例如通过非对映异构体的盐或复合物的形成(其可通过诸如结晶而被分离出)；通过形成非对映异构衍生物(其可通过诸如结晶、气-液或液相色谱而被分离出)；通过一种对映体与对映体-特异性试剂的选择性反应，如酶的氧化作用或还原作用，随后分离出修饰的和未修饰的对映体；或者在手性环境中(例如在手性载体如具有结合的手性配体的硅胶上)或在手性溶剂存在时进行气-液或液相色谱。可以理解通过上述分离步骤的一种可将需要的对映体转化为另一种化学实体(entity)，所需的另一步骤是释放所需要的对映体形式。或者，应用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成法可以合成特异性对映体，或通过不对称转化法将一种对映体转化为另一种来合成特异性对映体。也可通过制备伯胺外消旋物，将该混合物拆分为它的单一的对映体，并随后将相关的旋光纯伯胺对映体转化为需要的仲胺或叔胺的产物来制备式Ⅰ的伯胺或叔胺的对映体。优选的式Ⅰ化合物是包括其外消旋物、单一对映体和其混合物的N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺、N-{1--3-甲基丁基}-N-甲胺和N-1--3-甲基丁胺及其药学上可接受的盐。式Ⅰ的特异性对映体是(+)-N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺、(-)-N-{1--3-甲基丁基}-N，N-二甲胺、(R)-(+)-N-{1--3-甲基丁基}-N-甲胺、(S)-(-)-N-{1--3-甲基丁基}-N-甲胺、(R)-(+)-1--3-甲基丁胺和(S)-(-)-1--3-甲基丁胺。在本专利技术的方法中，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物可以相伴或同时给予，例如以分开的剂量单位形式同时、分别或相继给予。另一方面，本专利技术提供了同时、分别或相继使用用于肥胖症治疗的一种式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及所述式Ⅱ化合物。另一方面，本专利技术提供了作为一种联合制剂同时、分别或相继用于肥胖症的治疗的一种式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要此治疗的人中治疗肥胖症的一种方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，式中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ或甲基：＊＊＊ Ⅰ以及给予治疗有效量的式Ⅱ化合物，＊＊＊ Ⅱ此处所述式Ⅰ 化合物和式Ⅱ化合物可同时、分别或相继给予。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DJ赫尔，HC杰克逊，
申请(专利权)人：克诺尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]