用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物技术

公开了在例如慢性肾病患者中，用于降低血清甲状旁腺水平的方法和组合物。在这些方法中，有效量的25-羟基维生素D的缓释制剂口服给药给患继发性甲状旁腺功能亢进的患者，以在避免血清总25-羟基维生素D的激增同时，降低患者的血清全段甲状旁腺激素(iPTH)的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物相关申请的交叉引用根据35U.S.C. § 119(e)，特此要求于2010年3月29日递交的美国临时专利申请 61/318，741号和2010年10月20日递交61/405，196号的权益，其公开通过引用合并于此。
本公开广泛地涉及用于降低例如慢性肾病患者的血清甲状旁腺水平的方法和组合物。更具体地，本专利技术涉及包含用于口服给药的25-羟基维生素D的控释制剂的方法和组合物。
技术介绍
维生素D3和维生素D2 (共同称作“维生素D”)为维生素D激素原的脂溶性开环甾体前体。被称为25-轻基维生素D2和25-轻基维生素D3 (此处共同称为“25-轻基维生素 D”)的维生素D的代谢物为维生素D激素的脂溶性类固醇前体，它们有助于维持血流中钙和磷的正常水平。维生素D3和维生素D2通常在人类血液中稳定并以低浓度存在。由于未作补充的饮食，即使包含了补充维生素D的食物，都具有低维生素D含量，因此饭后维生素D的血液水平如果增加也只有轻微的增加。几乎所有的人类的维生素D供给都来自增富食品、暴露于阳光下或来自膳食补充品，其中后面的来源变得日益重要。由于皮肤的7-脱氢胆固醇被紫外(UV)辐射改性为前维生素D3，而前维生素D3在血液中循环前要在皮肤中经历几天的周期以被热转变成维生素D3，所以暴露于阳光后血液维生素D的水平如果上升，也仅仅 会逐渐上升。相反，例如目前可得到的补品确实导致管腔内、血液和细胞内维生素D水平与给药剂量成比例的迅速和显著的增加。维生素D3和维生素D2都通过主要位于人体的肝脏中的酶代谢成激素原。维生素 D3代谢成激素原25-羟基维生素D3,而维生素D2代谢成两个激素原，25-羟基维生素D2和 24 (S)-羟基维生素D2。维生素D3和维生素D2还可在肝脏外部的某些细胞，例如肠上皮细胞中，被与在肝脏中发现的酶相同或相似的酶代谢成激素原。任一前体上升的浓度都增加了激素原生成；相似地，降低的前体浓度减少了激素的生成。维生素D3和/或维生素D2( “维生素D3/维生素D2”)血液水平的激增可暂时提高细胞内的维生素D浓度，加速激素原的产生并提高细胞内和血液的激素原浓度。维生素D3和/或维生素D2血液水平的激增还可使生产激素原的酶饱和，造成过量的维生素D被分解代谢或分流到脂肪组织中的长期储存。由于局部的分解代谢，脂肪组织储存的维生素D不太可能用于在将来被转化成激素原。摄食目前的口服补品后维生素D在肠内水平的激增直接提高维生素D和激素原在局部肠上皮细胞中的浓度，从而在小肠中对钙和磷的代谢发挥“第一通道”的作用。维生素D激素原在肾中被进一步代谢成有效的激素。激素原25-羟基维生素D3被代谢成激素I α，25- 二羟基维生素D3 (或骨化三醇) ;同样，25-羟基维生素D2和24 (S)-羟基维生素D2分别代谢成被称为I α，25- 二轻基维生素D2和I α，24 (S) - 二轻基维生素D2的激素。由激素原产生这些激素同样可发生在肾脏外部包含所需的酶的细胞中。血液或细胞内激素原浓度的激增可促进过量肾外激素产生，导致钙和磷代谢的局部不利效果。这样的激增同样可抑制由后来补充维生素D产生肝脏激素原，并促进肾和其它组织中维生素D和25-羟基维生素D的分解代谢。健康人在一天中的血液维生素D激素浓度通常保持不变，但是相应于阳光暴露随季节的变化或持续的维生素D摄入的变化，在较长的时间周期内可显著地变化。通常，假定有持续地、充足的来自阳光暴露和未补充的膳食的维生素D供应，维生素D3、维生素D2和三种维生素D激素原的血液水平一天中也保持不变。然而，摄服目前可得到的维生素D补品后，尤其是以大大超过预防维生素D缺乏、佝偻病或骨软化所需的剂量时，维生素D3和维生素D2的血液水平可显著增加。被细胞内维生素D受体(VDR)调节的维生素D激素在人类健康中起重要的作用。 尤其是，维生素D激素通过控制小肠对饮食钙的吸收和肾对钙的再吸收，调节血液钙水平。 过量的激素水平可导致反常的提高的尿钙(高钙尿症)、血钙(高血钙症)和血磷(高磷血症)。 维生素D激素还参与调节细胞分化和生长、由甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH)和正常骨形成和代谢。此外，维生素D激素对肌骨骼、免疫和肾素-血管紧缩素系统的正常功能来说必需。维生素D激素的许多其它功能基于文献记载的在几乎所有人类组织中的细胞内VDR 存在而被假定和说明。继发性甲状旁腺功能亢进症是主要由于维生素D不足而产生的失调。其以反常提高的血液PTH水平为特征，且在没有早期的诊断和治疗时，它变得与甲状旁腺增生和代谢性骨病的簇聚现象相关。其为慢性肾病(CKD)的常见并发症，随CKD的发展，其发生率上升。由于妨碍充足的维生素D供应的环境的、文化和饮食因素，继发性甲状旁腺功能亢进还可发生在具有健康肾的个体中。关于继发性甲状旁腺功能亢进和其在CKD中的发生，存在近端肾单位细胞的持续损失，这是由25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2合成维生素D激素(统称“ I, 25- 二羟维生素D”)的主要场所。此外，功能肾单位的丧失导致过量磷的滞留，这降低了肾25-羟基维生素D-1 α -羟化酶的活性，该酶催化产生D激素的反应。这两个事件引起，通常在患有中等至严重⑶K的患者中发现的，当维生素D供应充足时，I, 25- 二羟维生素D的低血清水平。减小的1，25- 二羟维生素D的血清水平通过直接或间接的机制引起PTH的分泌的增加及最终的过量。所导致的甲状旁腺功能亢进引起骨周肉变色及其后遗症肾性骨营养不良的显著增加，这可包含多种其它疾病，例如，纤维囊性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨骼外隹丐化和相关的紊乱，例如，骨疼，关节炎和Mockerberg硬化症。1，25- 二轻维生素D血清水平的降低还引起肌无力和具有骨骼畸形的`生长迟缓(多数常见于小儿科患者)。I, 25- 二羟维生素D的血液水平通过包含PTH和维生素D激素的反馈机制精确地调节。肾Ia-羟化酶(或CYP27B1)被PTH刺激和被1，25- 二羟维生素D抑制。当1，25- 二羟维生素D的血液水平下降时，甲状旁腺通过细胞内维生素D受体感知这个变化，并分泌 PTH0分泌的PTH刺激肾CYP27B1的表达，因此，增加维生素D激素的生成。当1，25-二羟维生素D的血浓度再次上升时，甲状旁腺消弱进一步的PTH分泌。当血液PTH水平下降时，维生素D激素的肾生成下降。1，25- 二羟维生素D的血液水平的上升还直接抑制了 CYP27B1进一步产生维生素D激素。在1，25- 二羟维生素D的血液浓度变得过高的情况下，可能会不正常和过度地抑制PTH分泌，这可在某些紊乱中发生，例如肉瘤状病，或作为注射剂量的维生素D激素的替代治疗的结果。PTH分泌的过分抑制可引起或恶化钙动态平衡的紊乱。甲状旁腺和肾 CYP27B1对维生素D激素血液浓度异常敏感，因此血清1，25- 二羟维生素D被严格控制，在任何24小时的周期内上下变动小于20%。与维生素D激素的肾生成相反，肾外生成并未被精确的反馈控制。I, 25- 二羟维生素D和底物25-羟基维生素D激素原的血液水平和其调节也受维生素D激素类似物，例如I α -羟基维生素D2和19-nor-l, 25 二羟维生素D2的影响。维生素D激素对本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.29 US 61/318,741;2010.10.20 US 61/405,1961.一种治疗继发性甲状旁腺功能亢进的方法，包括以有效量的包括25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3或其组合的缓释剂型对患继发性甲状旁腺功能亢进的患者口服给药，以在所述给药后的第一个24小时内使血清总25-羟基维生素D上升，所述上升为至少7ng/ml且不大于30ng/ml，并降低所述患者的血清总甲状旁腺激素(iPTH)水平。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述缓释剂型的给药量有效地在给药后第一个24小时内使血清总25-羟基维生素D上升，所述上升为至少8ng/ml且不大于16ng/ml。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述缓释剂型的给药量有效地在给药后第一个24小时内使血清总25-羟基维生素D上升，所述上升为至少10ng/ml且不大于14ng/ml。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述所述患者的血清总25-羟基维生素D提高到至少 30ng/ml。5.如权利要求1所述的方法，其中，与基线相比，所述患者的iPTH水平降低至少10%。6.如权利要求5所述的方法，其中，与基线相比，所述患者的iPTH水平降低至少15%。7.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者的iPTH水平保持降低至少48小时。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述患者的iPTH水平保持降低至少7天。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述治疗方法进一步包括以每两天一次或更低的频率进...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨米尔·P·塔巴什，查理斯·W·比绍夫，乔尔·Z·梅尔尼克，埃里克·J·梅斯纳，马丁·P·佩特科维奇，杰伊·A·怀特，
申请(专利权)人：赛特克罗公司，泊温提赛若扑有限责任公司，
类型：
国别省市：