本发明专利技术提供了一种新的芳基环丁基化合物及其医药用途，该化合物包括其对映体或非对映体混合物、其外消旋混合物，及上述化合物和混合物药学上可接受的盐；该新的化合物可用于制备治疗肥胖和相关病症的药物，实验检验，其不仅能达到传统减肥药西布曲明的减肥效果，并且对血清胆固醇、甘油三脂有明显的降低作用，对机体脏器没有损伤，可成为新一代具有多重功效的安全的减肥药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一类新的含芳基环丁基的化合物及其药学上可接 受的盐。本专利技术还涉及这类化合物及其盐的制备方法、以及这类化合物及其盐在制备 防治肥胖疾病的药物中的应用。
技术介绍
由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖症已经 成为日益严重的问题。美国肥胖联盟组织认为肥胖是"一种全球的传染病"，并正以"令人惊恐的速度"上升。据世界卫生组织估计，现在全球超过10亿成人超重，至少3亿人 肥胖。这种疾病不仅限于发达的工业国家，而且在发展中国家，肥胖人数的增加速度 也显著上升。在第ll届欧洲肥胖学术会议上，中国首次被列入世界肥胖发病率排行榜。 肥胖症与爱滋病、毒麻药瘾和酒癖并列为世界四大医学社会问题，是人类健康长寿的 大敌，还可诱发或加重某种常见慢性疾病的发病率，尤其是糖尿病、心脑血管系统疾 病、睡眠呼吸暂停综合征等。据统计，在过去10 20年间美国每年大约有28 32. 5 万人死于肥胖及其并发症。近年来，随着人们自我保健意识的提高，减肥越来越引起 人们的重视。人们虽然可以通过各种途径减轻体重，如有规律的锻炼，同时配以健康、 均衡的饮食。但是，这些方法通常都无法达到长期的效果，因此减肥药物越来越受到 人们的青睐。因此从科研角度来说，研制安全有效的抗肥胖药物，具有重大的社会和 经济效益。盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochlofide)就是一类有减肥疗效的化学合成药， 其化学名为N-0--3-甲基丁基〉-N， N-二甲胺盐酸单水合物(有一 个手性中心)。它由德国BASF公司之Knoll公司开发，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂。盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochlof ide)于1997年11月作为减 肥药获FDA批准，并于1998年2月在美国上市，商品名Meridia，当年销售1. 94亿 美元，1999年销售额已超3亿美元，目前畅销欧美20多个国家，成为欧美减肥市场 主流产品，并因此而成为德国BASF第四大产品。2000年5月，该药获国家药品监督 管理局(SDA)批准在中国上市，商品名为曲美。目前，全球服用西布曲明的为300万人。西布曲明在体内是一种5-羟基色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Buckett， W. R.， Thomas, P. C. & Luscombe， G. P. (1988)《神经心理药理学-生物学-精神病学大纲》 (Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat) 2，575-584禾口Luscombe, G. P.， H叩croft， R. H. ， Thomas, P. C. & Buckett， W. R. (1989)《神经药理学》(Neuropharmacology)^, 129-134)。研究证实该化合物通过双向作用减体重；它可 通过提高饱满感来减少对食物的摄取(Fantino， M. & Souquet， A. -M. (1995)《国 际肥胖杂志》(Int. J. Obesity)!^, 145; Halford， J. C. G. ， Heal, D. J. &Blundell， 丄E. ( 1995)《英国药理学杂志》(Brit. J. Pharmacol) iH， 387P;和 Stricker-Krongrad, A., Souquet, A. -M. & Burlet， C. (1995)《国际肥胖杂志》 (Int. J. Obesity) 1^， 145)，且它通过刺激产热来增加能量消耗(Connoley， I. P.， Heal， D. J. & Stocl， M. J. (1995)《英国药理学杂志》(Brit. J. Pharmacol) JJi， 388P;和Connoley， L P. ， Frost， I. Heal, D. J. & Stocl, M. J. (1996)《英国 药理学杂志》(Brit. J. Pharmacol) HI, 170P)。此外，西布曲明还可以降低腰/ 臀比例，降低血中甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL - ch)，升高高密度脂 蛋白(HDL - ch)(李启富等中华内分泌代谢杂志，2002， 18(3): 204—205;吴 坚等.解放军医学杂志，2002， 27(2): 172—176;和.中华内分泌代谢杂志， 2001， 18(3): 201—202)。现有技术进一步批露，西布曲明治疗肥胖症可以降低5n/。-10。/o的 基础体重，并能较好地维持。该药物的镇静、兴奋、拟交感作用并不明显，耐受性较 好，其常见的不良反应是口干、头痛、厌食、便秘、失眠。但西布曲明不能用于冠状 动脉疾病、充血性心力衰竭、心律不齐、中风、严重肝功能受损病人，禁用于血压不 能控制的高血压病人和神经性厌食病者，有高血压史、窄角青光眼、癫痫发作史者慎 用。现有技术还披露，西布曲明及其脱甲基化合物，能有效治疗神经精神疾病，包括肥胖、失眠、疲劳、抑郁等；代谢疾病；以及心血管疾病。对于西布曲明、其光学异构体及其脱甲基化合物，PCT/US2000/007202公开了其能降低怀孕后体重的增加； PCT/US2000/007255公开了其能降低血小板粘附作用；PCT/US2000/007122公开了其治 疗慢性疲劳症；PCT/US2000/007123公开了其治疗代谢综合症作用； PCT/US2000/007361公开了其治疗肥胖相关的肿瘤；PCT/US2000/007124公开了其治疗 肺性高血压；PCT/US2000/007177公开了治疗睡眠综合症；PCT/US2000/001217公开了 其戒烟作用；US 6046242公开了其治疗尿失禁作用。现有文献还披露了大规模拆分西 布曲明的方法(TetraAsymm2003;14(25):3553-6)。化学合成领域研究人员也对西布曲 明作了进一步的修饰工作。例如，不对称合成R-西布曲明的方法(Organic process research and development, 2006; 10 (2) : 327-333 ); 西布曲明脱甲基化的方法 (US6399826);不对称合成去甲基R-西布曲明的方法(TetraLett; 2002; 43 (13): 2331 — 3)。在文献J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 21; 1996; 2583-2590中， 分别对西布曲明去甲基化合物分子中的甲基、氨基、环丁基进行了修饰，同时也对上述衍生物纯旋光异构体制备作了研究。以下为几种具体的西布曲明衍生物结构式:在文献Org. Lett.; EN; 7; 13; 2005; 2599 - 2602中对西布曲明去甲基化合物 分子结构中的甲基、氨基作了修饰，并且对上述衍生物拆分出旋光异构体，具体衍生 物旋光异构体结构式如下文献中虽然披露的西布曲明衍生物有很多种变化形式，但仅仅对化学形式变化进 行了初步研究，对它们是否具有与西布曲明相似的减肥药效，是否能够减轻西布曲明 的不本文档来自技高网...
【技术保护点】
芳基环丁基化合物，包括式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构化合物、化合物晶体、以及化合物药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中， Ｘ是Ｈ、卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－３］烷基、烷氧基、硫代烷基和苯基中的一种； Ｒ↓［１ ］是Ｈ或为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的直链或支链烷基； Ｒ↓［３］可以是Ｈ、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基（Ｃｂｚ）、叔丁氧羰基（Ｂｏｃ）、９－芴甲氧羰基（Ｆｍｏｃ）、或者与Ｒ↓［２］和－ＨＮ－形成３－７元环（该环可以是饱 和也可以是不饱和的，也可能被一个或者多个卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基取代）； 当Ｒ↓［３］是Ｈ、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基（Ｂｏｃ）、９－芴甲氧羰基时，Ｒ↓［２］是下述基团：Ｃ↓ ［１－１２］烷基、苄基、取代苄基、或Ｒ↓［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（其中：ｎ＝１－４；Ｒ↓［４］可以是羟基、氨基、巯基、烃硫基、烃代硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或吲哚基）、Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］（ＣＨ）－（Ｒ↓［５］可以是Ｃ↓［１－１２］烷基；Ｒ↓［６］可以是羟基、氨基、巯基）、与Ｒ↓［３］和－ＨＮ－形成３－７元环；Ｒ↓［２］优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、苄基、卤原子取代苄基、烷基取代苄基、烷氧基取代苄基、羟基取代苄基、Ｒ↓［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（其中：如果ｎ＝１－２，则Ｒ↓［４］为羟基、氨基、巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、异丁硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，吲哚基、烃硫基；如果ｎ＝３－４，则Ｒ↓［４］为氨基、羧酸基、酰胺基、脲基）、或Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］（ＣＨ）－（Ｒ↓［５］为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基；Ｒ↓［６］可以是羟基、氨基、巯基）。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小平，温守明，阎亚矢，赵锋，孙占国，丁浩，孟小平，张洁青，
申请(专利权)人：北京嘉事联博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[]
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