一组苯环喹溴铵光学异构体及其组合物的制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及苯环喹溴铵光学异构体的制备方法和应用。本发明专利技术通过化学拆分方法得到的一种异构体活性远强于其它异构体和消旋体，其作为药物给药，可以减少药物用量，也同时消除了其他异构体可能引起的副作用，具有较大的药用价值。

A method for the preparation and application of a group of an optical isomer of the ammonium bromide bromide

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a preparation method and an application of an optical isomer of a chiral ammonium bromide. An isomer of the invention activity obtained by chemical resolution method is much stronger than the other isomers and enantiomers, the drug can reduce the amount of drugs, but also eliminate the side effects of other isomers may cause, have important medical value.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属化学药物领域，具体涉及一组苯环喹溴铵(化学名3-{ (2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2， 2， 2]辛垸，分子式C21H32NBr02)的光学异构 体及其制备方法，含有该光学异构体的组合物，和该光学异构体在制备治疗鼻腔分泌过度和 慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(C0PD)简称慢阻肺，是指慢性支气管炎、肺气肿、肺心病等一组相 关联的有气道阻塞的疾病，它包括慢性支气管炎、慢性阻塞性肿气肿和慢性肺源性心脏病。 其主要特点是气道的慢性炎症以及进行性气道阻塞，是一个长期积累的过程。表现为咳嗽、 咳痰、喘憋且进行性加重。慢阻肺不仅损害肺功能，而且还引起肺动脉高压、肺心病、呼吸 衰竭等并发症，最终导致死亡。全球患有慢阻肺者6亿人，平均每年死于慢阻肺者约300万 人。在我国每年因慢阻肺死亡者达100万，成为第四大致死疾病。鼻腔分泌过度(流涕)最多 见于各种鼻炎、鼻息肉、鼻窦炎及感冒等。现有多种活性成分用于治疗鼻腔分泌过度和慢阻肺，但结果都不理想。如载体激素类只 能缓解过敏性鼻炎的症状，长期使用会引起骨质疏松、感染等，因此不主张大剂量长期使用。 沙丁胺醇有头痛、震颤、神经紧张、血压上升等副作用。通过局部给季铵莨菪烷类衍生物(如异丙阿托品)治疗治疗鼻腔分泌过度和慢阻肺，是目前推荐的稳定期治疗一线用药。该类药物 是非选择性M—受体阻断药，具有阿托品样拮抗迷走神经作用，能够提高患者基础肺功能， 提高患者生活质量，减少急性发作次数和天数。但该类药物的半衰期较短，终点清除期的半 衰期约为1.6小时，药物和代谢产物清除的半衰期是3.6小时，所以需频繁给药。中国专利申请号03121031. 7公开了一种含有含有季铵基团的奎宁类化合物的消旋体、非 对映异构体及相应的纯光学异构体及其制备方法。所述化合物与异丙托溴铵在对豚鼠特异性 过敏性哮喘的治疗作用相当，且半衰期较长，同时在溶液中稳定，可制成各种剂型，可用作 治疗鼻腔分泌过多和慢阻肺的药物。中国专利申请号200510109292. 3对上述化合物的季铵基 团进行了修饰，所得化合物与异丙托溴铵在对豚鼠特异性过敏性哮喘的治疗作用亦相当。本专利技术提供一组中国专利申请号03121031. 7中所述化合物的纯光学异构体，其对豚鼠特 异性过敏性哮喘的治疗作用远强于其外消旋体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一组苯环喹溴铵(化学名3-{ (2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧3基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2， 2， 2]辛烷，分子式C2IH32NBr02)的光学异构体，其结构 式如下<image>image see original document page 4</image>本专利技术的又一目的在于提供一组苯环喹溴铵的光学异构体的制备方法。 苯环喹溴铵有四种异构体，分别为3(R)-{ (2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-卜 甲基-溴化-1-氮杂双环[2, 2， 2]辛烷(I)、3(S)-K2(S)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2， 2， 2]辛垸(II)、 3 (S) - {(2 (R)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1_ 甲基-溴化-1-氮杂双环[2, 2， 2]辛烷(III)和3(R)-{ (2(S)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙 氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2， 2, 2]辛垸(IV)以及I和II混合物与III和IV混合物。 本专利技术通过下述方法步骤实现A、 取3-喹咛醇分别与L(+)酒石酸、D(-)酒石酸反应，得到(+)-3-喹咛醇盐和(-)-3-喹 咛醇盐，再分别调pH至8，用氯仿提取，得到(+)-3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇。B、 分别取(+)-3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇与1-苯基-1-环戊基环氧乙烷反应，得到(+)-戊 乙奎醚混合物和(-)-戊乙奎醚混合物。C、 分别取(+)-戊乙奎醚混合物和(-)-戊乙奎醚混合物，与溴甲垸反应制备异构 体I、 n混合物和异构体in、 IV混合物。D、 分别取(+)-戊乙奎醚混合物和(-)-戊乙奎醚混合物，用薄层色谱法分离后再 分别与溴甲烷反应制备异构体I、 II、 III、 IV。经动物试验证实，异构体中i和ii混合物与in和iv混合物的活性几乎相等，异构体II、 III与IV的活性几乎相等，而异构体I的活性远强于其他三种异构体。因此I作为药物给药，可以减少药物用量，降低药物的毒副作用，也同时消除了其他异构体可能引起的副作 用。本专利技术还涉及一种含有药物有效剂量的苯环喹溴铵光学异构体的化合物和药学 上可接受的载体的药物组合物。选用本领域技术人员熟知的药物载体可以制成含有效剂量的本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术化合物或其组合物可用口服方法或非肠道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂颗 粒剂等，非经胃肠用药剂型有气雾剂、喷雾剂、注射剂、、缓释剂等。这些制剂是按照本领域 的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、颗粒剂所用的是常规用的辅料，例 如淀粉、糊精、微晶纤维素，明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅石、聚乙二醇，液体剂 型所用的溶剂有水、乙醇、丙二醇、植物油类等。含有本专利技术化合物的制剂中还可有其他辅 料，如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。具体实施例方式以下将结合实施例对专利技术作进一步说明，但并不限制本专利技术的范围。 实施例1 (+) -3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇的制备取3-喹咛醇60g溶于80X乙醇中，加入L(+)酒石酸58g,水浴加热回流30min，冷却至 45°C，析出结晶，过滤并重结晶，得(+)-3-喹咛醇盐，滤液备用。取上述滤液，加K2C03调pH 至8,加D(-)酒石酸，加热回流，冷却至45'C，析出结晶，过滤并重结晶，得(-)-3-喹咛醇 盐。分别将(+)-3-喹咛醇盐和(-)-3-喹咛醇盐溶于水中，加K2C03调pH至8，用氯仿提取，合 并提取液，蒸干氯仿，分别得到(+)-3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇。实施例2苯环喹溴铵四种纯光学异构体的制备分别取实施例1制备的(+)-3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇与l-苯基-l-环戊基环氧乙烷反应， 得到(+)-戊乙奎醚混合物和(_)-戊乙奎醚混合物。将(+)-戊乙奎醚混合物经硅胶 (100-200目)柱层析(洗脱液为适当比例的氯仿、甲醇、氨水)。分别取不同时间点(+)-戊乙奎醚洗脱液适量，以氯仿/甲醇/氨水=90/10/0.02为展开剂，TLC分析，用碘化铋钾试 剂显色，合并上点与下点洗脱液并蒸干氯仿，分别与溴甲烷进行反应。上点与溴甲烷反应得 到IV异构体，下点与溴甲烷反应得到III异构体。将(-)-戊乙奎醚混合物经硅胶(100-200 目)柱层析(洗脱液为适当比例的氯仿、甲醇、氨水)。分别取不同时间点(+)-戊乙奎醚 洗脱液适量，以氯仿/甲醇/氨水=90/10/0.02为展开剂，TLC分析，用碘化铋钾试剂显色， 合并上点与下点洗脱液并蒸干氯仿，分别与溴甲烷进行反应。上点与溴甲烷反应得到II异构体，下点与溴甲垸反应得到I异构体。用HPLC法对I、 II、 III和IV进行定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组苯环喹溴铵光学异构体，其结构式分别为：　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1、一组苯环喹溴铵光学异构体，其结构式分别为2、 一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求(l)中所述I 、 II、 III、 IV中任一化合物 和药学上可接受的载体。3、 权利要求2所述的药物组合物，它包含权利要求(l)中所述的I作为活性成分的治疗有效 剂量和药学可接受的载体。4、 一种药物组合物，它包含权利要求(1)中所述的I和II化合物作为活性成分的有效治疗剂 量和药学上可接受的载体。5、 一种药物组合物，它包含权利要求(i)中所述的ni和iv化合物作为活性成分的有效治疗剂 量和药学上可接受的载体。6、 如权利要求1所述的一种苯环喹溴铵光学异构体的制备方法，包括如下步...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小平，温守明，赵锋，孟小平，丁浩，
申请(专利权)人：北京嘉事联博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]