槲皮素及其衍生物的铂类配合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了涉及医药技术领域中一类新的具有药用价值的槲皮素或其衍生物与铂的配合物及其盐类，其化学结构式如式（Ⅰ）或（Ⅱ），本发明专利技术还公开了涉及了一种前述配合物及其盐类的制备方法和所述配合物及其盐类在制备治疗癌症的药物方面的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，确切的说它是一类新的具有药用价值的槲皮素或其衍生物与 铂的配合物及其盐类，包括其制备方法和应用。
技术介绍
癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。世界卫生组织公布的统计 数据表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿 瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病 率和死亡率比1990年上升了 22%，是仅次于心血管疾病的第二大死因。我国卫生部公布的调 査结果显示，我国全国肿瘤患数量达到286.5万人左右，同时每年约有212.7万名新增肿瘤 患者，全国肿瘤死亡人数每年约有160多万人，其中胃癌、肝癌、肺癌、食管癌这四种癌症 的死亡率为92. 06/10万，占全部癌症死亡率的73.97%。随着环境的恶化及激素的大量使用， 癌症发病率呈上升的趋势。因此，开发抗癌药物具有良好的社会效益和经济效益。目前临床上抗肿瘤药物的主要分为垸化剂、抗代谢药、金属铂类、植物生物碱和其它天 然药、细胞毒素类抗生素等。铂类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代 开发的新型抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿 瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP DNA复合物， 干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合铂即顺铂(Cisplatin)、顺式-1, 1-环丁烷二羧酸二氨铂即卡铂(Carboplatin)、 (Z)—二氨(羟基乙酸-O,， - 02)铂即奈达铂(Nedaplatin)、 1R —反式一 (1， 2 —环已二胺—N， N')[草酸(Z—) —0， 0']合钼即奥沙利钼(Oxaliplatin)、顺式-[(4R， 5R) -4， 5-双(氨甲基)-2-异丙基1， 3-二恶垸](双齿)铂即舒铂(Su叩la)和l，2二氨甲基-环丁烷 -乳酸合铂即洛铂(Lobaplatin)等，铂类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且铂 类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且 扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了铂类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年冊0对上百种抗肿 瘤药物进行拌名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国 所有的化疗方案中有70% 80%以铂为主或有铂类药物参加配伍。但目前钼类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不 好、抗癌谱相对较窄、还有耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的铂类抗肿瘤药物仍是现 在抗癌药研究的主要方向之一 (刘伟平，张永俐，孙加林。贵金属。2005,26: 47 — 52)。中药中含有很多具有抗肿瘤、解毒和抗氧化作用的成分。近两年为减少铂类化疗药物的 毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，把中药中的有效成分与铂结合寻 找新药是一个新的开发方向，如中药斑蝥的有效成分斑蝥素与铂配合物(ZL 97102797.8、 200510085430.9)，经过临床前的动物试验研究，显示了较好的抗肿瘤效果和较低的副作用。 槲皮素(Quercetin)是最常见的黄酮类物质，化学名为3， 5， 7， 3' ， 4' 一五羟基黄 酮，广泛存在于蔬菜、水果及中草药中。其分子式为d晶。07，分子结构式为<formula>formula see original document page 6</formula>槲皮素的药理作用广泛，具有抗炎、抗过敏、抗氧化、扩张冠状动脉、降血脂、抗血小 板聚集、抗糖尿病并发症等多方面的作用。近年来发现槲皮素对多种致癌、促癌物和致突剂有抑制作用。槲皮素通过抑制蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活性，对抗致癌因子，抑制II型雌激素 与受体结合，清除自由基以保护DNA免受损伤等途径对多种恶性肿瘤细胞有生长抑制作用。槲 皮素的金属配合物如Cu(II)、 Zn(II)、 Cd(II)等配合物与槲皮素配体相比， 一般具有较强的 抗肿瘤活性，并对多种癌细胞的生长具有抑制作用。已有的研究表明，槲皮素金属配合物的 抗肿瘤作用有两种机制。①槲皮素金属配合物与其他抗癌金属配合物相似，可插入到DNA的碱 基对之间，与DNA产生强烈的键合作用，影响DNA分子的内部构型，抑制了DNA分子的进一步遗 传与复制；②槲皮素对金属离子的螯合作用以及槲皮素金属配合物的清除自由基的能力，有 助于保护DNA免受自由基的损伤，并且槲皮素金属配合物的清除自由基的能力明显比槲皮素配 体高，使得它对DNA免受氧化性损伤的保护作用和抗肿瘤作用较强(谭君.槲皮素金属配合物 的药理作用研究进展.中国药学杂志，2006; 41: 1688 — 1691)。利用这些作用与铂类药物联 合使用或形成配合物使用将得到更好的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的槲皮素或其衍生物与铂的配合物及 其盐类，其结构式为-(II)一/^\ —式(II)中R可以为H, ，R3NR4R5，但不限于这些取代基。其中R,可以为(CH2) , n=l-4; R2可以为H,甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基， 叔丁基，羟甲基、羟乙基、羟丙基，但不限于这些取代基。R3= (CH2) ，n=l-4; &和&= H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基， 但不限于这些取代基。A和A2可以是H、 Na+、 K+、 NH/，优选H、 Na+， A,和&可以相同或不同。当R为H时，且&和A2均为H,结构式(II)即为式(I); A,和A2为Na+、 1T、 N仏+时，式(II)即为式(I )的钠盐、钾盐或铵盐。一/^~\ 一当R为哌嗪衍生物^^时，R,可以为(CH2) ,n=l-4，优选1-2; Ra可以为H，甲 基，乙基，丙基，异丙基，丁基异丁基，叔丁基，羟甲基、羟乙基、羟丙基，优选甲基、 乙基、异丙基、羟乙基，但不限于这些取代基。A,和A2可以为H、 Na+、 K+、 NH4+，优选H、 Na+， A,和A2可以相同或不同。当R为R3NRJl5时，&可以为(CH2) ,n=l-4，优选1-2; R4和R5可以为H，甲基，乙基， 丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，但不限于这些取代基。K和Rs可以相同或不同，优 选H、甲基、乙基、丙基。A,和A2可以为H、 Na+、 K+、 NH/，优选H、 Na+， A,和A2可以相同或 不同。本专利技术另一目的为提供一种前述化合物的制备方法。 一、式(I)的制备方法如下(1) 先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下K2(PtCl4)——^——^ K2(PtI4) NH^K2(PtI4)-^~^ Pt(NH3)2I2(2) 再将合成的二碘二氨合铂与槲皮素(dsHuA)合成槲皮素合氨络铂，具体合成路径及化学反应式如下AgN03Pt(NH3)2I2-^ [Pt(NH3)2(H20)2〗(N03)2(N03)2 + C15H10O7 -> C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一个槲皮素铂类配合物，其化学结构式如式（Ⅰ）：　＊＊＊　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
CN 2007-12-13 200710179415.X1、一个槲皮素铂类配合物，其化学结构式如式(I)2、 一类槲皮素衍生物铂类配合物，其化学结构式如式(II):(II)一/~\ —其中R代表H, —, R3NR4R5。R代表(CH2) ,n=l-4; R2代表H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基， 羟甲基、羟乙基、羟丙基。Rs代表(CH2) , n=l-4; R4和Rs代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基。仏和R5可以相同或不同。虬和A2可以是H、 Na+、 K+、 NH:， A,禾口&可以相同或不同，R、 A!、 ^不同时为H。一/~\ 一3、 权利要求2的铂配合物，当R为哌嗪衍生物一、^/^一、寸，Ri优选CH2、 CH2CH2; &优 选甲基、乙基、异丙基、羟乙基。A,和A2优选H、 Na+， A,和A2可以相同或不同。当R为R肌R5时,R3优选CH2、 CH线;1^和Rs可以相同或不同，优选甲基、乙基、丙基。 ^和A2优选H、 Na+， A^a A2可以相同或不同。4、 权利要求1的铂配合物的制备方法，依次包括以下步骤(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂取含有20g氯亚钥酸钾(K2(PtCl4)，48ramo1)水溶液，与4_10倍量的KI饱和溶液混合，水浴加热，反应溶液成黑色，加入2-3倍 量的氢氧化氨溶液，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的 乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)。KI饱和溶液优选4-6倍量。(2)将合成的二碘二氨合铂与槲皮素合成槲皮素合氨络铂依次加入12. 5g二碘二氨合 铂(Pt(NH》山，26mmol)、 1-1. 5倍量AgN0过滤除去AgI。向滤液中加入l-l. 2倍量槲皮素， 避光、加热搅拌20-50小时，反应混合物过滤后，得溶液，减压浓縮析出固体，过滤得到棕黑 色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到槲皮素合氨络铂。5、 权利要求4制备所得槲皮素铂配合物适量，加入2-6倍量氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶 液搅拌溶解，再加入2-6倍量乙醇，静置，过滤并用乙醇洗涤，得槲皮素合氨络铂钠盐或钾6、 权利要求2或3的铂配合物的制备方法，依次包括以下步骤(1) 当R为—w^^ —时① 取适量氯亚铂酸钾加水搅拌溶解，称取4-10倍量碘化钾投入反应液中，在20-4CTC 水浴下反应1-4小时，得黑色溶液(碘亚铂酸钾)。再加入2-3倍量氨水，继续反应2-4小时， 过滤，并用水、乙醇、乙醚洗涤，干燥得黄色粉末，即二碘二氨合铂(Pt...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小平，阎亚矢，丁浩，
申请(专利权)人：北京嘉事联博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]