本发明专利技术公开了一种喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体，其是由药物分子与亲水基团共价结合而成的；其中，所述的药物分子为喜树碱分子或喜树碱衍生物分子，该前体的携药量可高达５０％以上。本发明专利技术还公开了该自乳化药物前体的应用，其在水中能形成纳米尺寸胶束或者囊泡，可以作为药物载体，用于负载其它抗癌药物如ＣＰＴ衍生物、紫杉醇、姜黄素、甲氨蝶呤、伊立替康、丹酚酸、苦参碱、阿霉素等中的一种或多种，形成携带多种药物的纳米药物，实现了药物的协同治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种喜树碱及其衍生物的自 乳化药物前体及其应用。
技术介绍
喜树碱(筒称CPT)及其衍生物作用于拓朴异构酶，是一种潜在的抗 癌药物。目前，托泊替康和盐酸伊立替康(7-乙基-10-哌啶子基羰氧基喜 树碱，CPT-ll)已经通过FDA批准，同时一些其它衍生物也进入了临床 前试验和临床试验阶段(Hausheer Frederick H, Haridas Kochat. 11 ，7-Substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7-substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof; US5633260 )。但是, 由于CPT及其衍生物在水中的溶解性差，而且其内酯环在血液中易水解， 临床应用受到纟艮大限制。药物缓释技术是解决CPT及其衍生物水溶性差、在血液中易水解这 些问题的方法之一。通过将CPT及其衍生物包埋在疏水的脂质双分子层 或高分子微胶嚢中，或将其20-羟基酯化，可以提高其内酯环的稳定性。 申请号为200410022041.7的中国专利中公开了 一种提高喜树碱或其衍生 物的脂质体包封率的方法，申请号为200410024795.6的中国专利中公开了 一种羟基喜树碱脂质体及其制备方法，均表明制备具有高包埋率的喜树 碱或其衍生物的脂质体，能使羟基喜树碱不发生在碱性条件下内酯的开环 反应，从而降低羟基喜树碱的毒性，也能使抗癌活性成分结构稳定。同时，药物緩释载体还能增加CPT及其衍生物的水溶性，延长其血 液半衰期，并能通过肿瘤组织的EPR效应提高其在肿瘤部位的聚集，最 终导致更高的药物疗效和更低的机体毒性。 一些药物緩释载体已经进入了 临床试验，如聚乙二醇喜树碱治疗局部晚期和转移性胃癌和胃食管交界处 腺癌已进入临床二期(Scott LC， Yao JC, III ABB, W A phase-II study of pegylated-camptothecin (pegamotecan) in the treatment of locally advanced and metastatic gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma;CancerChemother Pharmacol 2009;63:363-70 )。但是，现有的这些CPT及其衍生物药物传输体系的载药能力太低， 在纳米载体或脂质体内，CPT及其衍生物的载药量不超过10。/。，而且载药 体系不稳定，CPT及其衍生物在血液中的释放速度太快，导致非靶向药物 释放，使得它们的药物效率低且生物毒性高。在聚合物-CPT及其衍生物 的键合物中，只有当CPT及其衍生物量很少时才能保证药物的水溶性。 例如，分子量为40千道尔顿(Kda)的PEG能携带CPT的量仅为0.86% (即一个CPT分子)或者1,76% (即两个CPT分子)(Greenwald RB， Choe YH， McGuire J, Conover CD; Effective drug delivery by PEGylated drug conjugates; Adv Drug Delivery Rev 2003;55(2):217-50 )。为了达到一定的 CPT及其衍生物所需要的剂量，现有的CPT及其衍生物的药物传输体系 需要使用大量的载体，但是，反复使用大剂量的载体给药会使系统毒性大 大增加。因此，亟需一种载药量高且系统毒性小的药物传输体系。
技术实现思路
本专利技术提供了一种基于喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体，以喜树 碱及其衍生物作为疏水部分来合成自乳化药物前体，即一个或者多个喜树 碱或其衍生物分子共价结合到一个或者多个亲水的基团或者聚合物短链 上，形成含有亲水部分和疏水部分的类脂质体(即与脂质体的结构相似) 或类表面活性剂(即与表面活性剂的结构相似)自乳化药物前体。一种喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体，是由喜树碱分子或喜树碱衍生物分子与亲水基团共价结合而成的。所述的自乳化药物前体可以由一个喜树碱分子或喜树碱衍生物分子 通过其20位的羟基与一个或者多个亲水基团共价结合而成；也可以由多 个喜树碱分子或喜树碱衍生物分子通过其20位的羟基与一个或者多个亲 水基团共价结合而成的。具体地讲，喜树碱或者其衍生物通过其20位的羟基与羧酸或酸酐反 应形成羧酸酯，或与取代磷^应形成磷酸酯，或者与引入水溶性的链段 或聚合物短链段的亲水基团反应，来制备得到喜树碱及其衍生物的自乳化 药物前体。作为优选，所述的自乳化药物前体可以具有如下结构式其中，R为亲水基团，可选用磷酸基、2-氨基乙基磷酸酯基、2(N,N,N-三甲基乙基磷酸酯基)、磷脂酰丝氨酸基、单糖残基、多糖残基、聚乙二 醇链段、聚(曱基)丙烯酸链段、聚曱基丙烯酸p羟丙酯链段、聚乙烯醇 链段等中的一种；为了使药物前体能形成稳定的自乳化纳米结构， 一般优 选聚合物短链段。上述亲水基团具有良好的生物相容性、无毒或低毒，适 于引入到药物前体中。Ri为氢、羟基或幾基的衍生物，羟基的衍生物为本领域常用的羟基衍 生物基团，如酯基、醚基等。喜树碱或者其衍生物通过其20位的羟基与引入水溶性的链段或聚合 物短链段的亲水基团反应时，所述的自乳化药物前体可以具有如下结构 式其中，Ri为氢、羟基或羟基的衍生物；n=3~30。所述的自乳化药物前体也可以具有如下结构式:其中，&为氢、羟基或轻基的衍生物。所述的自乳化药物前体在水中能形成纳米尺寸胶束或者嚢泡，利用本 领域常用的透析等方法即可得到纳米尺寸胶束或者嚢泡。所述的纳米尺寸胶束或者嚢泡可以作为药物载体，用于负载其它抗癌 药物如CPT衍生物(7-乙基-10-羟基喜树碱，SN-38)、紫杉醇、姜黄素、 甲氨蝶呤、伊立替康、丹酚酸、苦参碱、阿霉素(DOX)等中的一种或多 种，形成携带多种药物的纳米药物。负载药物的方法可以是通过疏水相互 作用，也可以是本领域常用的其他相互作用，如静电作用等。本专利技术的自乳化药物前体选用本领域常规的化学合成方法合成即可。本专利技术具有如下有益效果本专利技术通过在疏水药物中引入亲水基团或在亲水药物中引入疏水基 团制备以药物分子为结构单元的自乳化药物前体，该药物前体具有双亲类 脂质体或类表面活性剂结构，亲水部分和疏水部分之间通过特定条件下可 断裂的化学键连接，从而可在特定条件下释放药物分子。例如，酯键可在 细胞内溶酶体的酸性pH下水解，也可在细胞中被酯分解酶降解。本专利技术的自乳化药物前体同时具有两种功能 一、自乳化药物前体自 身可作为一种前体药物， 一旦进入癌细胞，在细胞内酶的作用下导致CPT及其衍生物的快速释放，且载药量高(CPT的负载量一般可超过50%(重 量百分比))、药物输送能力好、血液半衰期较长、生物相容性和生物可降 解性较好、生物利用度高、毒性低，可以明显提高药物的药学作用。二、 该自乳化药物前体能在水溶液中通过自乳化形成纳米尺寸的胶束或者嚢 泡(见图1)，这种纳米尺寸的胶束或者嚢泡可通过肿瘤组织的超通透和蓄 积作用(EPR effect)而有本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体，是由喜树碱分子或喜树碱衍生物分子与亲水基团共价结合而成的。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：申有青，唐建斌，隋梅花，徐春红，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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