本发明专利技术公开了一种优体必及其衍生物的新用途，优体必及其衍生物在制备利尿药物中的应用。运用红细胞尿素通道抑制剂筛选模型，通过高通量筛选系统从小分子化合物库中筛选出具有抑制尿素通道UT-B活性的线索化合物。从线索化合物540个衍生物中筛选出具有最佳量效关系的候选化合物“优体必”，优体必及其部分衍生物具有较强的抑制尿素通道UT-B和UT-A1通透尿素活性的效能，其在体外对尿素通道UT-B和UT-A1抑制的半数有效剂量均在微摩尔水平，且在有效剂量范围内无明显的细胞毒性；优体必对UT-B通透尿素活性的抑制作用具有可逆性。优体必及其衍生物有望成为不引起机体电解质紊乱、具有降低血压作用、可长期使用的特效利尿药。?
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，主要涉及优体必及其衍生物的新用途。
技术介绍
利尿剂的应用和研发热点利尿药(Diuretics)作用于肾脏，通过增加电解质和水的排出发挥利尿作用。临床上主要用于治疗心衰、肾衰、肾病综合症等原因引起的水肿，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高钙血症等的治疗，尤其是在高血压病的治疗中发挥举足轻重的作用。根据药物的作用部位和机制，目前常用利尿药主要分为袢利尿药(高效能利尿药)、噻嗪类利尿药(中效能利尿药)、保钾利尿药(低效能利尿药)、碳酸酐酶抑制药、渗透性利尿药(参看附图说明图1)。高效能利尿药和中效能利尿药分别通过特异性的抑制髓袢升支Na+/ K72CF共同转运子和远曲小管Na7Cl_共同转运子，抑制NaCl的重吸收，降低肾的尿浓缩功能达到利尿的效果，但长期使用可造成低血钾，低血钠、低血镁等电解质紊乱。低效能利尿药通过拮抗醛固酮，排钠保钾发挥利尿作用，但易引起高血钾。碳酸酐酶抑制药通过抑制 HC03-的重吸收发挥利尿作用，但因尿中HC03_、K+、水的排出增多，可引起代谢性酸中毒、低血钾等不良反应。渗透性利尿药是唯一不引起电解质紊乱的利尿药，主要有甘露醇和尿素， 其在通过肾脏时增加水的排出发挥利尿作用。由于目前常用的渗透性利尿药通过提高血浆渗透压、增加血容量发挥脱水的作用，可快速造成短暂的血压升高。因此，寻找和开发靶向性作用于肾脏的渗透性利尿药具有重要的意义。.尿素通道可作为新型利尿药作用的靶点尿素是尿液中含量最丰富的溶质，在肾脏各部分尿素通道(urea transporter, UT)的介导下，形成从肾皮质至肾髓质的渗透压梯度，带动水和部分溶质的重吸收而发挥浓缩尿液的作用。尿素通道是特异性介导尿素通透的膜通道蛋白，包含UT-A (UT-A1至UT-A6) 和UT-B两个亚家族，该家族共有5个成员在肾脏的不同部位表达，UT-AU UT-A3和UT-A4 (UT-A4仅在大鼠表达)在肾脏集合管上皮细胞表达，UT-A2在肾脏髓袢降支细段表达； UT-B表达于肾脏直小血管降支内皮细胞，这些蛋白介导相应部位的尿素通透性，在尿浓缩机制中发挥重要作用。外源性补充尿素，可发挥渗透性利尿作用，如果内源性阻断尿素通道蛋白的功能， 降低肾脏尿浓缩能力，是否可以达到渗透性利尿的目的？尿素通道基因敲除小鼠的肾脏生理学研究结果给出了答案。UT-B基因敲除小鼠的生长发育、肾脏重量、肾小球滤过率以及尿中尿素以外其他主要溶质(Na+、K+、CD的清除率均无异常改变，但其尿浓缩能力发生了明显改变尿量增加、尿渗透压降低、尿与血中尿素浓度比值仅为野生型小鼠的50%。 UT-Al / UT-A3基因缺失小鼠尿量比野生型小鼠高3倍，尿浓缩能力下降到野生型小鼠尿浓缩能力的35%。由此可见，尿素通道蛋白可作为新型利尿剂作用的靶点，通过选择性敲除 UT-B或UT-A1/UT-A3降低尿浓缩能力，在不引起电解质紊乱的情况下发挥尿素选择性利尿作用。进一步研究发现，UT-B敲除小鼠的收缩压(systolic)、舒张压(diastolic)和平均血压(mean)均明显低于野生型小鼠。由此可见，尿素通道蛋白抑制剂不仅具有渗透性利尿的作用，还通过减少血容量起到降压的效果，并且避免了机体电解质紊乱的不良反应，适合高血压等慢性病人长期使用，为新型利尿药的研发提供了新的方向。以UT-B为靶点尿素通道抑制剂筛选模型的建立根据红细胞膜高水平表达水通道蛋白AQPl (特异性通透水的膜蛋白)和尿素通道蛋白 UT-B的特性，Verkman等建立了尿素通道抑制剂的筛选模型。红细胞在1. 25M乙酰胺(尿素类似物)生理溶液中孵育一段时间后，快速放到等渗生理盐水中，红细胞内外高渗透压差促使膜上AQPl快速转运水至细胞内，UT-B快速转运乙酰胺出细胞，使红细胞内外渗透压迅速达到平衡，细胞体积变化不明显。如果尿素通道被阻断，红细胞内外渗透压差促使AQPl 快速转运水进入细胞，红细胞体积迅速增大以致破裂后释放出血红蛋白，通过酶标仪检测红细胞悬液的710nm吸光度值计算红细胞溶解率，可作为化合物对尿素通道蛋白UT-B活性抑制作用的评价指标，也是尿素通道抑制剂筛选模型的理论基础。
技术实现思路
为解决以上技术问题，本专利技术的目的在于提供一种优体必及其衍生物的新用途。(1)以优体必及其衍生物为活性成分，发挥渗透性利尿、降低血压作用的药物。(2)优体必及其衍生物在制备渗透性利尿剂、降压药中的应用。(3)以优体必及其衍生物为活性成分作为研究尿素通道蛋白功能和作用机制的工具药。(4)优体必及其衍生物在制备研究尿素通道蛋白功能和作用机制的工具药中的应用。上述药物制备包含固体、半固体、液体和气体等类，即常规的片剂、丸剂、胶囊剂、 注射液、口服液等剂型均可。化合物名优体必优体必化学名中文3-(3-磺酰胺基-4-甲基)苯基-8-(N-对甲氧基苯基)氨基苯并哒嗪英文:3- (3-sulfoamido-4-methyl) phenyl-8- (N-p-methoxyphenyl) aminobenzo (d) pyridazine优体必化学结构优体必及衍生物化学结构和合成路线权利要求1.以优体必及其衍生物为活性成分，发挥渗透性利尿、降低血压作用的药物。2.优体必及其衍生物在制备渗透性利尿剂、降压药中的应用。3.以优体必及其衍生物为活性成分作为研究尿素通道蛋白功能和作用机制的工具药。4.优体必及其衍生物在制备研究尿素通道蛋白功能和作用机制的工具药中的应用。全文摘要本专利技术公开了一种优体必及其衍生物的新用途，优体必及其衍生物在制备利尿药物中的应用。运用红细胞尿素通道抑制剂筛选模型，通过高通量筛选系统从小分子化合物库中筛选出具有抑制尿素通道UT-B活性的线索化合物。从线索化合物540个衍生物中筛选出具有最佳量效关系的候选化合物“优体必”，优体必及其部分衍生物具有较强的抑制尿素通道UT-B和UT-A1通透尿素活性的效能，其在体外对尿素通道UT-B和UT-A1抑制的半数有效剂量均在微摩尔水平，且在有效剂量范围内无明显的细胞毒性；优体必对UT-B通透尿素活性的抑制作用具有可逆性。优体必及其衍生物有望成为不引起机体电解质紊乱、具有降低血压作用、可长期使用的特效利尿药。文档编号A61P9/12GK102349911SQ20111022526公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月8日 优先权日2011年8月8日专利技术者冉建华, 孙善全, 杨宝学, 汪克建, 王应雄, 钟东 申请人:重庆医科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．以优体必及其衍生物为活性成分，发挥渗透性利尿、降低血压作用的药物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冉建华，杨宝学，王应雄，孙善全，钟东，汪克建，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：85
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