本发明专利技术公开了一种α－甲基－α，α－二取代－α－氨基酸及其衍生物的制备方法，其包括如下步骤：ａ）合成Ｓ１／Ｒ１：脯氨酸和邻氯苄氯反应；ｂ）合成Ｓ２／Ｒ２：Ｓ１／Ｒ１的二氯甲烷溶液与三氯化磷和２－氨基二苯甲酮反应；ｃ）合成Ｓ３／Ｒ３：Ｓ２／Ｒ２、丙氨酸和六水硝酸镍反应；ｄ）合成Ｓ４／Ｒ４：Ｓ３／Ｒ３的重蒸四氢呋喃溶液与碘化钠、氢化钠和Ｒ↑［１］Ｘ／Ｒ↑［２］Ｘ反应；ｅ）合成Ｓ５／Ｒ５：Ｓ４／Ｒ４的甲醇溶液与盐酸和浓氨水反应；ｆ）合成Ｓ６／Ｒ６：Ｓ５／Ｒ５与无水碳酸钠和Ｆｍｏｃ－Ｏｓｕ反应。本发明专利技术从价廉易得的原料出发、经过六步常见的有机化学的方法得到光学活性非常高的α－甲基－α，α－二取代－α－氨基酸及其衍生物。本发明专利技术反应条件温和，易于操作和放大。
【技术实现步骤摘要】
,α-二取代-α-氨基酸及其衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种a-甲基-a,a-二取代-a-氨基酸及其衍生物的制备 方法，特别是涉及一种a-甲基-oc,a-二取代-(x-氨基酸及其衍生物的有机合成方法。
技术介绍
非天然氨基酸是非蛋白基因编码的氨基酸，在基因组学、蛋白质 组学等前沿生物技术研究中有重要的应用。例如，a-非天然氨基酸在 蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用它们能限制多肽构象 的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、 增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性；p-非天然氨 基酸是p-内酰胺的前体和很多潜在酶抑制剂的关键成分，具有相当有 趣的药理活性。(3-非天然氨基酸在组合化合物库的构建和药物研究中 已经成为越来越重要的合成模块。此外，将非天然氨基酸掺入蛋白序 列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策略对研究天然蛋白质 的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过30种非天然氨基酸被 人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。同时，非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，如重 组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性 受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防或治疗用疫苗、 核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。非 天然氨基酸自身可以是重要的药物，它们也是很多巿售药物的重要结 构单元。目前，世界上最著名的医药公司，都在研究含有非天然氨基 酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细5胞生长和抗肿瘤等方面。很多药物已经进入临床研究阶段。对于制药 公司而言，在新药的研发过程中，已经没有人敢忽视非天然氨基酸的 作用。a,a-二取代-a-氨基酸，特别是a-甲基-a，a-二取代-a-氨基酸(AMAAS)是一类非常重要的非天然氨基酸。a-甲基-a，a-二取代-a-氨基酸对含有其残基的多肽的空间结构有异乎寻常的影响，因而降低了 多肽对酶和化学水解的活性。同时，a-甲基-a，a-二取代-a-氨基酸自身也可以做为酶抑制剂；在天然产物的全合成中也被广泛用做起始的模 块构建单元。因此，如何高效地合成光学纯的a-甲基-a,a-二取代-a-氨基酸已经成为了放在合成化学家面前的重要课题。近二十年来已经发展了多种方法来合成光学纯的a-甲基-a,a-二 取代-a-氨基酸，其中对等同于手性的丙氨酸烯醇盐的a-烷基化是最直 接有效的合成方法。双内酰亚胺醚(Schdllkopf,U,^7取化C/^m.，/"A 五d.1987, 26, 480)、噁唑烷酮和咪唑啉酮(Seebach, D. i/e/v.1987, 70, 1104)、 二苯基嗪酮(Williams， R. M. J爿附.Soc. 1991， /"， 8796)、 二酮哌嗪(Nishiyama， K. Owww". 1996, 1875;Bemabe， M. 1994， 50, 12443)、 P秦酉同(N勾era, C. T^ra/^Aow..y^;;附附e/0; 1998， 9, 2223; C/ze附"/脱￡d1997， 36， 995)、吡嗪(Ndjera, C. T^ra/ze^o": j矽附m^7 1998， 9， 221 l)等是一些具有 代表性的环状手性模板分子。这些分子在用碱拔氢后烯醇化再与亲电 试剂反应，可以得到具有较高非对映选择性的产物。这些产物通过后 续的水解反应可以得到光学纯度较高的a-甲基-a,(x-二取代-a-氨基酸。 以上合成光学纯的a-甲基-a,a-二取代-a-氨基酸的方法中，普遍存 在以下几个问题l)环状的手性模板分子的合成步骤较长，需要使用 一些不大常见的试剂，这一方面增加了合成的成本，另一方面也使规 模生产的可能性微乎其微；2)双内酰亚胺醚、噁唑烷酮和咪唑啉酮、 二苯基嗪酮等环状的手性模板分子的烯醇化反应通常都要在很低的温度下使用强碱(例如正丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺 锂)来进行；而对于二酮哌嗪、嗪酮和吡嗪等环状手性模板分子的烯 醇化来说，虽然不需要使用上述的强碱，但是需要使用手性的相转移 催化剂或Pd等贵金属催化剂来实现a-烷基化。3)使用上述的环状手性 模板分子来合成a-甲基-a,(x-二取代-a-氨基酸时，有些时候得到的产物 的光学纯度较低。上述的这些问题使得人们无法使用环状手性模板分子来大量制 备光学纯的a-甲基-a，a-二取代-a-氨基酸。因而发展原料简单易得、 合成方法温和易行、产物光学纯度较高且易于放大的制备方法显得尤 其重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种a-甲基-a，(x-二取代-a-氨基酸及其衍生 物的制备新方法。一种a-甲基-a，a-二取代-a-氨基酸及其衍生物的制备方法，其包括如下步骤a) 合成S1/R1:L-脯氨酸/D-脯氨酸和邻氯苄氯的CrC3醇溶液在碱性环境、 40-6(TC下反应完全，调节反应体系pH为5 6，加二氯曱烷静置后过 滤，合并滤液旋干后用丙酮或甲基叔丁基酮结晶，得白色固体S1/R1;b) 合成S2/R2:S1/R1的二氯甲烷溶液与三氯化磷和2-氨基二苯甲酮在冰洛条件 下反应，反应体系缓慢升温到40-60°C,待反应完全后，旋干溶剂， 粗产物用丙酮或甲基叔丁基酮重结晶，得白色固体S2/R2;c) 合成S3/R3:S2/R2、 L-丙氨酸/D-丙氨酸和六水硝酸镍的甲醇溶液在碱性环境 下于50 60。C充分反应后冷却至室温，用醋酸或盐酸调节pH值为4-6， 加水稀释后抽滤，滤渣用d-C3醇重结晶得红色固体S3/R3;7d) 合成S4/R4:S3/R3和重蒸四氢呋喃在惰性气体保护条件下与碘化钠、氢化钠 和R、/I^X于0 1(TC反应完全，加冰淬灭反应，醋酸或盐酸中和至 pH值为4-6,用二氯甲烷萃取反应体系，合并有机相，用无水硫酸镁 干燥过夜，过滤，收集滤液，旋干，用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱层 析得红色固体S4/R4;e) 合成S5/R5:S4/R4的甲醇溶液与盐酸充分反应，冷却至室温，旋干，加入浓 氨水，用二氯甲烷萃取反应体系，合并有机相，旋干后用乙酸乙酯为 淋洗剂、硅胶柱层析得S5/R5;f) 合成S6/R6:S5/R5的丙酮-水溶液与无水碳酸钠和Fmoc-Osu室温反应完全， 用浓盐酸中和至pH值为2-4，用乙酸乙酯萃取反应体系，合并有机 相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液浓缩后用为乙酸乙酯淋洗 剂，硅胶柱层析得S6/R6，即(5)-a-甲基-a，a-二取代-(x-氨基酸及其衍 生物/(i )-a-甲基-a,a-二取代-a-氨基酸及其衍生物；其中所述^X/^X为含碳数为CrC9的取代或未取代的直链或支 链脂肪族或含芳香环的卤代烃。本专利技术的制备方法，其中优选采用薄层层析技术确定原料反应完全。本专利技术的制备方法，其中所述RiX/^X优选为烯丙基、5-戊烯基、 8-辛烯基或节基的卣代烃中的任意一种。本专利技术制备(5)-a-甲基-a，a-二取代-a-氨基酸及其衍生物时，优选 的过程为 a) Sl的合成用CrC3醇加热至40-6(TC,加入3当量氢氧化钾，溶解完全 ， 加入溶解1当量L-脯氨酸。此后再加入1.2当量邻氯节氯，搅拌均匀后，薄层层析表明原料脯氨酸反应完全。用6N盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种α－甲基－α，α－二取代－α－氨基酸及其衍生物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤： ａ）合成Ｓ１／Ｒ１： Ｌ－脯氨酸／Ｄ－脯氨酸和邻氯苄氯的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］醇溶液在碱性环境、４０－６０℃下反应完全，调节反应体系ｐＨ 为５～６，加二氯甲烷静置后过滤，合并滤液旋干后用丙酮或甲基叔丁基酮结晶，得白色固体Ｓ１／Ｒ１； ｂ）合成Ｓ２／Ｒ２： Ｓ１／Ｒ１的二氯甲烷溶液与三氯化磷和２－氨基二苯甲酮在冰浴条件下反应，反应体系缓慢升温到４０－６０℃，待反应完 全后旋干溶剂，粗产物用丙酮或甲基叔丁基酮重结晶，得白色固体Ｓ２／Ｒ２； ｃ）合成Ｓ３／Ｒ３： Ｓ２／Ｒ２、Ｌ－丙氨酸／Ｄ－丙氨酸和六水硝酸镍的甲醇溶液在碱性环境下于５０～６０℃充分反应后冷却至室温，用醋酸或盐酸调节ｐＨ值为４－６ ，加水稀释后抽滤，滤渣用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］醇重结晶得红色固体Ｓ３／Ｒ３； ｄ）合成Ｓ４／Ｒ４： Ｓ３／Ｒ３的重蒸四氢呋喃溶液在惰性气体保护条件下与碘化钠、氢化钠和Ｒ↑［１］Ｘ／Ｒ↑［２］Ｘ于０～１０℃反应完全，加冰淬灭反应， 醋酸或盐酸中和至ｐＨ值为４－６，用二氯甲烷萃取反应体系，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，收集滤液，旋干，用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱层析得红色固体Ｓ４／Ｒ４； ｅ）合成Ｓ５／Ｒ５： Ｓ４／Ｒ４的甲醇溶液与盐酸充分反应，冷却 至室温，旋干，加入浓氨水，用二氯甲烷萃取反应体系，合并有机相，旋干后用乙酸乙酯为淋洗剂、硅胶柱层析得Ｓ５／Ｒ５； ｆ）合成Ｓ６／Ｒ６： Ｓ５／Ｒ５的丙酮－水溶液与无水碳酸钠和Ｆｍｏｃ－Ｏｓｕ室温反应完全，用浓盐酸中和至ｐＨ值为２ －４，用乙酸乙酯萃取反应体系，合并有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液浓缩后用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶柱层析得Ｓ６／Ｒ６，即（Ｓ）－α－甲基－α，α－二取代－α－氨基酸及其衍生物／（Ｒ）－α－甲基－α，α－二取代－α－氨基酸及其衍生物； 其中所述Ｒ↑［１］Ｘ／Ｒ↑［２］Ｘ为含碳数为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］的取代或未取代的直链或支链脂肪族或含芳香环的卤代烃。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：许峰，刘迎春，张鹏，高源，
申请(专利权)人：北京欧凯纳斯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。