本发明专利技术提供了一种利用过渡金属配合物制备手性α－非天然氨基酸的方法，其包括如下步骤：用α－氨基酸、手性配体以及过渡金属的盐酸盐或硝酸盐制得过渡金属配合物Ｉ；在碱的作用下，将过渡金属配合物Ｉ与卤代烃反应，制得过渡金属配合物ＩＩ；用金属络合剂将过渡金属配合物ＩＩ解络合，得到手性α－非天然氨基酸。本发明专利技术用金属络合剂代替强酸性体系进行解络合，可以用于合成侧链含有对酸敏感基团的手性α－非天然氨基酸，适用范围广，且避免了复杂的后处理过程；原料易得且成本低廉，产物的光学选择性好；反应条件比较温和，易于操作和放大，适合于大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及α-非天然氨基酸的制备方法，具体地说，涉及一种。
技术介绍
非天然氨基酸既是一类重要的药物，同时也是许多药物的重要结构单元，其在以重组蛋白质为主的基因工程药物(如重组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等)以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。目前，世界各国对含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物的研究十分广泛，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面，很多药物已经进入临床研究阶段。因此，如何高效地合成光学纯的α-非天然氨基酸，目前已经成为了一项重要课题。 Saghiyan，Armenia.Ashot S.TetrahedronAsymmetry，2006年第17期公开了一种利用氨基酸的Schiff碱手性Ni(II)配合物合成手性α-氨基酸及其衍生物的方法，该方法合成的α-非天然氨基酸，其手性可以由手性配体控制，光学纯度高，目标产物的e.e％＞97％。但该方法的缺点在于(1)解络合的条件为在70℃下，用3mol/L盐酸反应，因此该方法只适用于合成侧链基团对酸稳定的手性α-氨基酸，使得该方法的适用范围有限；(2)用强酸解络合不彻底，会有少量的Ni(II)残留，因此需要通过离子交换树脂来除去残留的少量Ni(II)，这使得制备步骤变得复杂，费时费力；(3)该方法在合成侧链比较长的氨基酸时，e.e值有所下降。 另外，合成侧链基团对酸敏感的手性α-非天然氨基酸的方法较为复杂，而且e.e值差。例如，文献Pia Kahnberg，J.Med.Chem.2006，49(26)，7611～7611公开了一种合成侧链带叔丁酯基的手性α-非天然氨基酸的方法，该方法利用酶催化来实现立体选择性，其缺点在于1)合成步骤长，工艺复杂，且每步都是小量合成，不易放大，不适合工业生产；2)该方法用酶催化反应实现立体选择性，难以控制，重复性差，且e.e值差；3)该方法的原料和实验设施不易实现，成本较高。 为了解决上述缺点，本专利技术用金属络合剂代替强酸解络合，从而利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种，该方法采用金属络合剂解络合，从而既能保护对酸敏感基团，又能使配合物彻底解络合。 为了实现本专利技术的目的，本专利技术的，包括如下步骤 1)用α-氨基酸、手性配体以及过渡金属的盐酸盐或硝酸盐制得过渡金属配合物I； 2)在碱的作用下，将过渡金属配合物I与卤代烃反应，制得过渡金属配合物II； 3)用金属络合剂将过渡金属配合物II解络合，得到手性α-非天然氨基酸。 其中，所述手性配体具有式I或式II所示结构 式I式II 其中，n＝1或2； R3，R4＝H、C1～C9的直链、支链或带有芳香环的烷基、Cl、Br或I； 优选为R-2--二苯甲酮或S-2--二苯甲酮，其结构分别为 所述过渡金属配合物I具有式III或式IV所示结构 式III式IV 其中，n＝1或2； R3，R4＝H、C1～C9的直链、支链或带有芳香环的烷基、Cl、Br或I； 所述过渡金属配合物II具有式V或式VI所示结构 式V式VI 其中，n＝1或2； R3，R4＝H、C1～C9的直链、支链或带有芳香环的烷基、Cl、Br或I； 具体地说，步骤1)所述过渡金属为锌、铜、镍、铁、铅、铂或锡，优选的是锌、铜或镍。 步骤2)所述卤代烃的通式为R1X，其中R1为C1～C9的直链或支链烷基，或其结构中含有对碱稳定的基团，如碳碳双键、碳碳三键、醚键、酯键、酰胺键、芳环或含O、N、S等元素的杂环中的一种或几种；X为Cl、Br、I等卤素。 特别地，R1还可以含有对酸敏感的基团，如叔丁氧羰基、叔丁酯基、烯丙基、叔丁基二甲基硅烷基、4，6-苄叉基、乙氧乙醚基、烯丙醚基、1-甲基-1’-环丙烷基甲基等脂肪族卤代烃；或三芳基甲基、四氢吡喃醚基、酚甲醚基苄氧羰基或双(对甲氧基)三苯甲基(DMTr)等芳香族或杂环卤代烃。 步骤3)所述金属络合剂为柠檬酸、EDTA、酒石酸、草酸、三乙醇胺、EGTA、乙二胺四丙酸、三乙撑四胺、丙酸正丙酯、二巯基丙醇、二巯基丙烷磺酸钠、巯基乙胺、巯基乙酸、硫脲、乙酰丙酮、甲醛肟、顺式乌头酸或过氧化环己酮等脂肪族化合物及其取代衍生物的金属络合剂；1，10-邻二氮菲、8-羟基喹啉、磺基水杨酸、3，4，5-三羟基苯甲酸十六烷基酯、2-呋喃、N-乙基-N-氨基(2-磺苯基)亚甲基]-2，5-环己二烯-1-亚基]-3-磺基苯甲铵内盐铝盐、3-硝基苯磺酸钠盐、3-硝基苯二甲酸、2，6-二溴醌-4-氯亚胺、荧光素二钾、乙基纤维素M70、碱性磷酸酶或甲苯-4-磺酰氯等芳香环及杂环化合物的金属络合剂；氟化铵、铬酸钾、硫化钠、氰化物等无机化合物的金属络合剂。 其中，优选的是EDTA、乙二胺四丙酸、乙酰丙酮或8-羟基喹啉。 更优选的是8-羟基喹啉。 本专利技术的，若以L-脯氨酸为原料，则其化学反应式为 其中，S2为优选的手性配体(S-2--二苯甲酮)，S3为过渡金属配合物I，S4为过渡金属配合物II，S5为手性α-非天然氨基酸，S6为带有Fmoc保护基的手性α-非天然氨基酸。 如果本专利技术以D-脯氨酸为原料，则各步反应产物用R1～R6表示，其分别为上述S1～S6的对映体，与S1～S6的光学活性相反，反应过程相同，例如R2为优选的手性配体R-2--二苯甲酮。 上述化学反应式中，R1、R2为C1～C9的直链或支链烷基，或其结构中含有对碱稳定的基团，如碳碳双键、碳碳三键、醚键、酯键、酰胺键、芳环或杂环中的一种或几种。 特别地，R1、R2还可以含有对酸敏感的基团，如叔丁氧羰基、叔丁酯基、烯丙基、叔丁基二甲基硅烷基、4，6-苄叉基、乙氧乙醚基、烯丙醚基、1-甲基-1’-环丙烷基甲基等脂肪族卤代烃；或三芳基甲基、四氢吡喃醚基、酚甲醚基苄氧羰基或双(对甲氧基)三苯甲基(DMTr)等芳香族或杂环卤代烃。 X为Cl、Br、I等卤素。 M为锌、铜、镍、铁、铅、铂或锡等过渡金属。 具体地说，所述手性配体S2/R2根据Saghiyan，Armenia.Ashot S.TetrahedronAsymmetry，2006年第17期公开的方法合成，包括如下步骤a、将C1～C3醇加热至40～60℃，加入氢氧化钾，溶解后再加入L-脯氨酸/D-脯氨酸、邻氯苄氯，搅拌，用薄层色谱(TCL)跟踪反应直至脯氨酸反应完全，反应时间为10～24h；然后用6mol/L盐酸或硫酸调pH至5～6，加入二氯甲烷静置4h，过滤，滤液去除溶剂后，用丙酮或甲基叔丁基酮重结晶，得到白色固体S1，收率为85～98％；b、将S1溶于二氯甲烷中，在温度0～5℃下，缓慢加入三氯化磷和2-氨基二苯甲酮，然后缓慢升温至40～60℃，用TCL跟踪反应直至2-氨基二苯甲酮反应完全，反应时间为10～24h，去除溶剂，用丙酮或甲基叔丁基酮重结晶，得到白色固体S2，收率为55～75％。 本专利技术的，包括如下步骤 1)将α-氨基酸、手性配体(S本文档来自技高网...
【技术保护点】
利用过渡金属配合物制备手性α－非天然氨基酸的方法，其特征在于，包括如下步骤： １）用α－氨基酸、手性配体以及过渡金属的盐酸盐或硝酸盐制得过渡金属配合物Ⅰ； ２）在碱的作用下，将过渡金属配合物Ⅰ与卤代烃反应，制得过渡金属配合物Ⅱ； ３）用金属络合剂将过渡金属配合物Ⅱ解络合，得到手性α－非天然氨基酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘迎春，孔令芳，高源，
申请(专利权)人：北京欧凯纳斯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。