本发明专利技术涉及制备阿戈美拉汀的一种中间体化合物的制备方法。本发明专利技术通过将（７－甲氧基－１－萘基）乙酸乙酯氨解直接得到阿戈美拉汀中间体２－（７－甲氧基－１－萘基）乙酰胺，反应收率高，使用的试剂低成本，反应条件也比较温和，操作安全，可控性好。另外，整个反应过程中没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，非常适于工业化的生产应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2- (7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺的制备方法。
技术介绍
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-乙酰胺， 商品名Valdoxan，其结构式如下阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗 5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、 季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠 和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。式(W)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体2- (7-甲氧基-l-萘基) 乙酰胺，在欧洲专利说明书EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法 以7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制 得(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙酯(V)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消 除、还原制得化合物(I )，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(11)。如下式所示但上述方法存在一些缺陷-(1) 用了5步合成2- (7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(W)，平均收率小。(2) 在转化为工业规模时，发现难以实施该反应，主要是由第一步的再现 性问题导致的，第一步包括7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky 反应产生(7-甲氧基-3， 4-二氢-1- (2H)-萘撑基)乙酸乙酯。同时该步骤需要 用苯做溶剂，考虑到环境因素，不符合工业化生产的要求。(3) (7-甲氧基-3， 4-二氢-1- (2H)-萘撑基)乙酸乙酯芳构化的后续步骤 常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，难以纯化得到纯的产品(V)。考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对 环保且可工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的重要中间体2- (7-甲氧基-l-萘基) 乙酰胺是很重要的。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2- (7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(式W)的制备方法，该方法只需一步反应，收率高，且反应条件 温和，也不会涉及到毒性很大的试剂和溶剂等。阿戈美拉汀中间体2- (7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺(VD的制备方法，该方法 是在无水条件下，将化合物A氨解得到目标产物其中R为羧基保护基。上述的羧基保护基R优选苄基、对硝基苄基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基， 最优选的是甲基或乙基。反应所用的有机溶剂没有特别限制，可选常用的有机溶剂，如二氧六环、四 氢呋喃、乙腈以及醇类溶剂等，优选醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。所述有机 溶剂的用量一般在10 50ml/g化合物A。反应时间以检测反应物消耗完为止， 一般需要3 24h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应所得 产品收率高， 一般稳定在95%以上；纯度较高，适合于工业化生产。式A化合物除现有技术的方法制得外，还可以通过将式B化合物氧化，一 步反应得到<formula>formula see original document page 5</formula>所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化剂的使用量较佳的为化合物B摩尔量的1~3倍，更佳的为1~1.3倍。反应温度较佳的为30 150°C，更佳的为 50~100°C。反应时间以检测反应物消耗完为止， 一般在30分钟~12小时。反应 结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应收率较高， 一般稳定在90% 左右；所得产品纯度也较高，适合应用于工业化生产。 本专利技术所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。本专利技术的有益效果现有技术欧洲专利EP0447285需要5步反应，总收率 低，并且有多步反应不稳定。另外在某些反应中还使用了毒性很大的试剂和溶剂， 反应条件也比较苛刻，成本高。而本专利技术使用(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙酯等到 2- (7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺只用了一步反应，且反应收率很高。使用的试剂低 成本，反应条件也比较温和，操作安全，可控性好。另外，整个反应过程中没有 加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求。总之本专利技术方法相比现有技术节约了成 本低，非常适于工业化的生产应用。具体实施方式 实施例h将化合物Bi(50g)， 二氯二氰基苯醌(DDQ) (105g)溶于冰醋酸(200ml) 中，8(TC下加热反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。蒸发除 去醋酸得到目标产物。产率89%。实施例2:6<formula>formula see original document page 7</formula>将化合物B2(50g)， DDQ (105g)溶于冰醋酸(200ml)中，升温至8(TC反 应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓縮，除去醋酸得到 目标产物。产率88%。实施例3:<formula>formula see original document page 7</formula>将化合物B3(5g)， DDQ (10.5g)溶于冰醋酸(20m)中，升温至8(TC反应。 当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓縮，除去醋酸得到目标 产物。产率84°/。。实施例4<formula>formula see original document page 7</formula>B4 A4 将化合物B3(5g)， DDQ (10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至80。C反应。 当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓縮，除去醋酸得到目标 产物。产率87%。实施例5<formula>formula see original document page 7</formula>将化合物Ai (4.6g)溶于乙醇(300ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当 全部起始底物消失后，减压浓縮去除溶剂，然后在乙醇中重结晶得到最终产物。 产率96%。实施例6MeO.CH2CO2C2H5NH3MeO.CH2CONH2a2 vn 将化合物A2 (50g)溶于甲醇(300ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当 全部起始底物消失后，蒸发除去溶剂，然后在乙醇中重结晶得到标题产物。产率94%,实施例7:MeO.MeO.a3 w 将化合物A3 (5g)溶于甲醇(30ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当全部 起始底物消失后，蒸发除去溶剂，然后在乙醇中重结晶得到标题产物。产率90%。 实施例8MeO.(pH2C02t-BuNH3MeO.A4 vn 将化合物A4 (5g)溶于甲醇(30ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当全 部起始底物消失后，蒸发除去溶剂，然后在乙醇中重结晶得到标题产物。产率890/"权利要求1. 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，该方法是在无水条件下，将化合物A氨解其中R为羧基保护基。2. 如权利要求1所述的2- (7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在于:R为苄基、对硝基苄基、叔丁基、甲基或乙基。3. 如权利要求2所述的2-(7-甲氧基-l-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在本文档来自技高网...
【技术保护点】
２－（７－甲氧基－１－萘基）乙酰胺的制备方法，该方法是在无水条件下，将化合物Ａ氨解 ＊＊＊ 其中Ｒ为羧基保护基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，单汉滨，袁哲东，黄雨，程兴栋，俞雄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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