本发明专利技术涉及一种式ＩＩ化合物，１１－脱氧－１８α甘草次酸衍生物，及其在治疗肝损伤和抗炎等领域的应用，本发明专利技术涉及甘草次酸酯衍生物的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利用甘草酸直接合成甘草次酸酯的方法，涉及11-脱氧-18 α甘 草次酸酯化合物，其制备方法，及其在治疗肝损伤和抗炎等领域的应用。
技术介绍
甘草为豆科植物甘草的根及茎，其主要药理学活性物质是甘草酸(glycyrrhizic acid)及其糖苷配基甘草次酸(glycyrrhetic acid)。现代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗 溃疡、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒等)、降血脂、防治肿瘤等多方面作用。甘草次酸在结构上同氢化可的松类似，许多临床试验证明了甘草次酸的具有抗炎 有效性。Zakirov研究发现3-氨基-11-脱氧甘草次酸对各类动物的无菌性关节炎表现出 明显的抗炎活性。Toyoshima等制备出11_脱氧甘草次酸顺丁烯二酸酯及其盐，作为抗炎 剂，亦可作为抗溃疡剂和免疫调节剂，参见US4448788。有文献报道，甘草酸的盐例如甘草次 酸钠具有抗炎的作用。1946年Revers最早报导了甘草的抗溃疡作用。科研工作者合成了甘草次酸琥珀 酸半酯二钠盐，并发现其对胃溃疡的治愈作用。1972年法国的Demande研究发现3-乙酰 基-18 β -甘草次酸及其铝盐用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡，疗效明显。此外，11-脱氧甘 草次酸酰胺、3-氧-乙酰基甘草次酸酰胺等对溃疡病的治疗效果也非常引人注目。1985年 日本的Takizawa等研究发现，甘草次酸对鼠类皮肤瘤的增生有抑制用。但甘草次酸及其衍生物因为具有醛固醇(DCA)活性，临床使用上常伴有副作用， 例如甘草次酸制剂生胃酮钠会导致水钠潴留、高血压和低钾碱性中毒。John S. Baran等发 现11-脱氧甘草次酸基本上没有醛固醇活性，也就没有上述的副作用。为了克服或减轻这 些副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性和有利于制成合适的制剂类型，国内、外的学 者对甘草次酸进行了修饰和改造，合成了 一系列的甘草次酸衍生物。在合成甘草次酸衍生物时，主要通过甘草酸制备甘草次酸，然后对甘草次酸的结 构进行化学修饰和改造。有文献报道了一种以甘草酸为前体用水热法合成甘草次酸甲酯 的方法(刘文丛，罗云清等，水热法合成甘草次酸甲酯的研究，东北师大学报自然科学版， 2007，39 (4) 154-156。)，但该方法需要在高温、高压下进行，反应时间较长，对设备要求高， 不适宜工业化生产。专利技术人发现了甘草酸或其盐类衍生物直接制得甘草次酸酯类衍生物的 简便方法，只一步反应，不需要先得到甘草次酸，再进行修饰，该方法使用的温度低，无需高 压，而且收率高，成本低，适宜于工业化生产。本专利技术人在简单合成了甘草次酸酯衍生物的基础上，进一步获得了 11位脱氧的 干草次酸酯衍生物，尤其是18 α甘草次酸酯衍生物，具体为11-脱氧-18 α甘草次酸衍生 物，这些衍生物具有抗炎、抗溃疡活性，具有治疗肝损伤的活性。并且副作用降低，脂溶性 好，人体吸收利用度高。
技术实现思路
本专利技术涉及一种式II化合物，11-脱氧甘草次酸衍生物，及其在治疗肝损伤和抗 炎等领域的应用，涉及11-脱氧甘草次酸衍生物的制备方法，以及和药物载体混合形成的 组合物。本专利技术另一方面涉及一种甘草次酸酯类衍生物式I化合物的合成方法。本专利技术涉及的式II化合物如下- R2令 ‘(II)其中R1为H、直链或支链的(C「C18)烷基甲酰基、直链或支链的(C「C18)烯基甲酰 基或芳基甲酰基；R2为直链或支链的(C1-C18)烷氧基或芳氧基，18位为α构型或β构型。其中R1优选为H、直链或支链的(C「C6)烷基甲酰基、直链或支链的(C「C6)烯基甲 酰基氓更优选为H ；R2优选为直链或支链的(C1-C6)烷氧基；R2更优选为乙氧基；18位优选为α构型；优选的化合物为11-脱氧-18 α -甘草次酸乙酯。合成方法将下述的式I化合物11位进行脱氧还原得到相应的R1为氢的式II化 合物，根据需要再将3位羟基酯化，得到相应的式II化合物。R2 (I ) 上述的式I化合物，其中R2为直链或支链的(C「C18)烷氧基或芳氧基，18位为α5(I)R2定义同上用烷基醇或芳醇(R2H)与甘草酸、甘草酸盐、或甘草酸衍生物接触，在酰氯或浓硫 酸等脱水剂存在下，制得式I的甘草次酸酯化合物。其中甘草酸盐可以列举的为钾、钠、铵、 丐、 大"^Tt. O甘草酸、甘草酸盐或甘草酸衍生物可以直接购买得到或通过从甘草中提取得到甘 草酸，再成盐或成衍生物。其中18a的甘草酸通过ZL02111693.8的方法将天然的甘草酸 碱催化异构化得到。其中酰氯可以为草酰氯、乙酰氯或磺酰氯等，其中磺酰氯可以为甲磺酰氯、苯磺酰 氯或对甲苯磺酰氯等。其中每1摩尔甘草酸、甘草酸盐、或甘草酸衍生物需要酰氯的用量为 1-20摩尔，浓硫酸的用量为0. 5-10摩尔，优选酰氯的用量为3-5摩尔，浓硫酸的用量优选为 0. 5-5摩尔。合成甘草次酸酯式I的方法中，反应在溶剂中进行，或以参加反应的醇为溶剂，反 应溶剂为能溶解甘草酸的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等。当 烧基醇为低级醇时，优选的是直接以参加反应的醇为溶剂。具体的制备方法例如将甘草酸、甘草酸盐、或甘草酸衍生物加入无水乙醇中，加 入浓硫酸或酰氯，加热回流，冷却，结晶出固体，过滤，用乙醇/水精制，干燥，得标题化合6或3构型。常见的还原方法包括但不限于克莱门森(Clemmensen)还原法、催化氢化法等方 法，即使用锌汞齐和盐酸将11位的羰基还原为亚甲基，使用的溶剂可以为四氢呋喃、1， 4-二氧六环等；催化氢化法可以使用常用的催化剂例如钼、钯或它们的氧化物，氢化反应 的溶剂例如可以为甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃等。羟基酯化可以使用羧酸或羧酸酐进行 反应，反应在惰性有机溶剂例如二噁烷、四氢呋喃中进行，根据使用的羧酸或羧酸酐来选择 反应的温度。式I化合物可以购买得到或者通过下面的方法制备得到。合成如下式I的方法包括 物；将甘草酸或甘草酸盐加入无水甲醇中，加入乙酰氯，加热回流，冷却，结晶出固体，过滤， 用乙醇/水精制，干燥，得标题化合物。术语“直链或支链的(Ci-Cj烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的 饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。所述烷基具有1-18个碳原子，优 选具有1-6个碳原子。所述烷基可以是未取代的或是被一个或多个选自卤素和羟基的取代 基所取代。未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2_丙基、正丁 基、异丁基、叔_ 丁基、正_戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基等等。术语“直链或支链的(Ci-Cj烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的 不饱和的脂肪烃基团，其中含有一个不饱和键，其通过单键与其他分子连接。所述烷基具有1-18个碳原子，优选具有1-6个碳原子。所述烷基可以是未取代的或是被一个或多个选自 卤素、羟基或羧基的取代基所取代。未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、 乙烯基、丙烯基、丙烯-2-基、正丁烯基、异丁烯基、、正戊烯基、2-甲基丁烯基、正己烯基、2-甲基己烯基等等。术语“芳基”是指具有完全共轭的Ji电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基 团，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。未取代的芳 基的本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式（Ⅱ）的１１－脱氧－１８α甘草次酸衍生物， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↓［１］为Ｈ、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］）烷基甲酰基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］）烯基甲酰基或芳基甲酰基；Ｒ↓［２］为直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］）烷氧基或芳氧基，１８位为α构型。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张爱明，张喜全，夏春光，徐宏江，王衡奇，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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