提纯苄丙酮香豆素酸、苄丙酮香豆素碱金属盐及相应笼形包合物的方法技术

一种提纯苄丙酮香豆素酸的改进方法。由纯的苄丙酮香豆素酸和相应的金属盐的碱，在合适的介质中，制备高药典级纯度的苄丙酮香豆素钠盐、钾盐和锂盐以及相应的笼形包合物。由粗品苄丙酮香豆素酸制备纯苄丙酮香豆素酸的方法包括将粗品悬浮于水不混溶溶剂中、将苄丙酮香豆素酸萃取入稀碱水溶液中，将所得水相分离和用低级烷醇将它稀释。在用低级烷醇稀释之前将水溶液过滤。用合适的酸如盐酸、硫酸及磷酸将此溶液酸化至ｐＨ为约２～５。把所得的悬浮液在从约２０℃至约６０℃的温度下搅拌，把此悬浮液冷却至低于室温，过滤纯苄丙酮香豆素酸，以及进行干燥。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及纯苄丙酮香豆素酸及其衍生物的合成。具体地说，本专利技术涉及提纯苄丙酮香豆素酸，从它制备高药典级纯度的苄丙酮香豆素钠、苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物、苄丙酮香豆素钾和苄丙酮香豆素锂2-丙醇笼形包合物的方法。背景苄丙酮香豆素钠、苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物、苄丙酮香豆素钾和苄丙酮香豆素锂2-丙醇笼形包合物是很有效的抗凝血剂，通常口服使用，广泛用作活性药物成分(APIs)。这些化合物也以不同剂量和配方广泛用作杀鼠剂。APIs的工业生产优选采用可以提供高质量纯中间体和满足药典要求的产物的体系和方法。有着众多的合成苄丙酮香豆素酸(warfarin acid)、它的盐类及笼形包合物的方法，但制药工业仍需要以高质量制备这些化合物的方法，这既包括中间体也包括产物，特别是制备高纯苄丙酮香豆素酸。苄丙酮香豆素酸及其碱金属盐是具有强力抗凝血剂性能的香豆素型衍生物。它们是有用的已确立的与维生素K相关的用于治疗人类和动物疾病的抗凝血剂药物。例如·苄丙酮香豆素钠及其2-丙醇笼形包合物以各种商品名例如Coumadin；Marevan；Prothromadin；Tintorane；Warfarin sodium；Warfilone；Waran销售。·苄丙酮香豆素钾盐以名称Athrombin K供应。这些物质在通常的杀鼠剂中是活性成分。苄丙酮香豆素酸，化学上称作外消旋的4-羟基-3-(3-氧代-苯丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮，或3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素，它典型地通过商业供应的或在原处制得的4-羟基香豆素经迈克尔加成反应加成为4-苯基-3-丁烯-2-酮(亚苄基丙酮)而制得。在参考文献中描述的合成方法采用了广范围的条件，如溶剂的改变，酸性催化剂和碱性催化剂的改变，不同的温度，等等。虽然苄丙酮香豆素酸是出名的化学个体，但简单地工业可行地和直接地制备纯净状态的苄丙酮香豆素酸尚未值得注意地报导过。较早的Ikawa等人(美国专利2,427,578，也见J.Am.Chem Soc.1944，66，902)或由Siedman等人(J.Am.Chem.Soc.1950，72，5193)以及很多别的作者描述过的提纯方法，是将粗品用丙酮-水混合物进行重结晶。Badran等人在美国专利4,113,744中描述了一种制备纯的微晶状苄丙酮香豆素酸的方法，此方法是将工业的不纯的苄丙酮香豆素酸溶于特别的胺缓冲-水体系中，过滤，通过再调整滤液的pH而将纯的微晶状苄丙酮香豆素酸再结晶。Bush及Trage描述了一种制备纯的苄丙酮香豆素酸的方法，包括用乙醚苯取粗品苄丙酮香豆素酸，用稀氢氧化钠反萃取，过滤此碱性溶液，以及用5NHCl溶液再沉淀(J.of Pharm.Sci.1983，72(7)，830-831.)，再用丙酮-水重结晶即得纯的苄丙酮香豆素酸。更近的参考文献(例如Ivanov等人，Arch.Pharm(Weinheim)1990，323，521-522；Uwaydah等人WO 97/24347)描述了使用冰醋酸或乙酸乙酯的萃取/重结晶方法。苄丙酮香豆素碱金属盐，化学上称作4-羟基-3-(3-氧代-苯丁基)2H-1-苯并吡喃-2-酮碱金属盐，或3-(2-丙酮基苯基)-4-羟基香豆素钠、钾或锂盐，通常通过苄丙酮香豆素酸与摩尔当量的或少一些的在水介质中的相应碱金属碱类；或与在低级烷基醇中的金属醇盐类反应而制得。Schroeder等人的美国专利2,765,321描述了一种制备结晶的苄丙酮香豆素钠的方法，它是将氢氧化钠水溶液与过量苄丙酮香豆素酸反应，随后加入乙醇和过滤，除去过量的酸。最终的苄丙酮香豆素钠盐通过盐析法得到，此盐析法采用将氯化锂加至苄丙酮香豆素钠盐的乙醇-水溶液中，冷却，以及用过滤法回收沉淀出的苄丙酮香豆素钠。Link等人的美国专利2,777,859描述了一种制备苄丙酮香豆素碱金属衍生物的水溶液的方法，此方法是将碱金属氢氧化物水溶液加至过量的水湿的苄丙酮香豆素酸中，加热，及用过滤法除去过量的苄丙酮香豆素酸。Schroeder等人的美国专利3,077,481描述了提纯带色苄丙酮香豆素钠的方法，此方法是将无定形盐溶于热的2-丙醇中，冷却所得的溶液，及回收结晶的苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物产物。在法国专利1397213中Yates及Thomson描述了一种改进的制备苄丙酮香豆素钠的方法，此方法是将苄丙酮香豆素酸在无水低级烷醇中的悬浮液与溶在相同溶剂中的含有摩尔当量的氢氧化钠的溶液反应。熔剂蒸发后，粗产品以浆状形式分离出，它必须进一步提纯并进行彻底干燥或低压冻干。此产品通常不是药物质量的。苄丙酮香豆素钠可通过溶于2-丙醇中，用过滤法将结晶的笼形包合物分离而提纯。被捕获的2-丙醇可通过在真空中将此结晶盐在甲醇、乙醇或丙酮中的溶液蒸发至干而除去。为了获得药物级物质，需要进一步提纯。Schroeder及Link的美国专利3,192,232描述了一种制备苄丙酮香豆素钠和苄丙酮香豆素钾盐的方法，此方法是在室温下将苄丙酮香豆素酸在丙酮-水中的稀浆与在水中的小于当量数的氢氧化钠或氢氧化钾起反应。此粗盐溶液通过与活性炭搅拌、蒸发至干将盐分出、喷雾干燥或转鼓干燥而提纯。Weiner等人的美国专利3,246,013描述了一种制备结晶的苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物的方法，通过使用氢氧化钠将苄丙酮香豆素酸/2-丙醇稀浆中和至pH约9～10，或者为了避免通常存在的颜色，选用醇钠作为替代物在50-80℃进行中和。Ohnishi等人已描述了一种制备苄丙酮香豆素碱金属盐的方法，此方法是将苄丙酮香豆素酸溶于含有当量相应碱金属氢氧化物(锂、钠、钾、铷和铯)的水溶液之中。Biosci.Biotech.Biochem.1995，59(6)，995-1006(见CA123105246(1996))。用冷冻干燥法分离相应的盐类。在近来的专利出版物WO 97/24347(1997年7月10日出版)中，Uwaydah等人描述了一种由2-羟基苯乙酮和碳酸酯开始制备苄丙酮香豆素碱金属盐(钠和钾)及笼形包合物的综合方法。如此制得的羟基香豆素在相转移催化剂存在下，以与Ivanov所述的那些相似的方法(见上面的参考文献)再与亚苄基丙酮反应，生成苄丙酮香豆素酸。后一中间体再在无水乙醇或2-丙醇中与氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾反应，或者优选与甲醇钠或甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾反应，最终生成所需的产物。正如从对现有制备方法的描述可以看见的，在这一领域有着巨大的兴趣，存在着很多合成苄丙酮香豆素酸及其盐的路线。但是，仍然需要一种经济的工业上可行的方法生产高质量的药典级的苄丙酮香豆素酸及其相关盐类。本专利技术的概述考虑了上述说明及这里所述的非限制性实施例，本专利技术的其他目的和优点将变得明白。本专利技术是一种从粗品苄丙酮香豆素酸制备纯苄丙酮香豆素酸的方法，此方法是粗品苄丙酮香豆素酸悬浮于与水不混溶的溶剂优选甲苯之中，将苄丙酮香豆素酸萃取进稀碱水溶液中，分离得到的水相，用低级烷醇例如甲醇、乙醇、或优选2-丙醇稀释。优选的是，在用低级烷醇将此水溶液稀释之前，将水溶液过滤。优选将低级烷醇加入到约50％的浓度。用合适的酸例如盐酸、硫酸或磷酸等将此溶液酸化至pH约为2～5。硫酸是优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备纯苄丙酮香豆素酸的方法，它包括下列步骤：（ａ）提供悬浮在水不溶混溶剂中的粗品苄丙酮香豆素酸，（ｂ）将水不溶混溶剂与碱性水相合并，（ｃ）将粗品苄丙酮香豆素酸以苄丙酮香豆素盐的形式萃取进碱性水相中，（ｄ） 从水不混溶溶剂中分离出水相，（ｅ）用低级烷醇稀释水相，（ｆ）用含水酸将已稀释的水／低级烷醇相酸化，以生成纯苄丙酮香豆素酸的悬浮液。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：索林伯科维奇，尤瓦尔衰弗龙，奥斯瓦尔多富克斯曼，米雷拉雅凯尔，萨巴沙逊，康斯坦汀乌拉尼恩科，
申请(专利权)人：塔罗制药美国公司，塔罗制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]