本发明专利技术涉及由３－芳基－香豆素或３－芳基－喹啉－２－酮衍生的、具有很强的抗增殖和／或细胞毒活性、尤其是抗肿瘤细胞的活性的分子。本发明专利技术也涉及这些分子在治疗应用中用于治疗不同的癌症的用途。本发明专利技术也公开了所述化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。本发明专利技术还涉及用于抑制细胞增殖的方法，包括使所述细胞与本发明专利技术的化合物接触。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮衍生的抗增殖化合物及其用途癌症是世界上最为普遍的疾病之一。虽然对患者的治疗正在取得进步， 但在很多情况下药物的效果仍然较差，由于剧烈的副作用通常难以承受治 疗，且常常不能避免通过外科手术切除受肿瘤细胞侵袭的组织或器官。患 者死亡仍然频繁发生。实际上，尽管近期在癌症的诊断和治疗上取得了进步，肿瘤细胞的发展和转移仍然构成了癌症患者发病率和死亡率的主要原因。了解肿瘤形成、 发展和转移的分子和细胞机制是癌症研究的主要挑战，其是抑制肿瘤细胞增殖的需要。迄今为止可用的大多数抗癌药物通过激活细胞自杀的内源性生化途径 (称作程序性细胞死亡或细胞凋亡)杀死肿瘤细胞。细胞凋亡是遗传上的程 序性细胞死亡。细胞凋亡在控制细胞数量和作为正常发育一部分的增殖方 面也是重要的。虽然一些化学治疗剂不直接引起细胞凋亡，但该程序性细 胞死亡通常是已被细胞毒性药物通过各种途径损伤的细胞的最后共同通 路。然而，许多恶性细胞在控制细胞凋亡通路的基因的调控中出现了缺陷， 因此使这些细胞对化学疗法耐药。对于肿瘤对传统化学治疗剂的作用的不敏感性已提出了许多机制，包 括多药耐药基因的表达、化学治疗剂的膜泵泵出、肿瘤缺氧、肿瘤血管发 生降低和恶化的细胞周期动力学。抵抗细胞凋亡是另一种机制，肿瘤通过 其可避免程序性衰老和死亡以及化学疗法的影响。已有报道指出，细胞凋亡抵抗的发展可导致对传统化学治疗剂响应的 降低。虽然细胞可通过多种途径进入凋亡，但似乎大部分化学治疗药都通过 作用于线粒体(细胞色素C活化胱天蛋白酶)诱导细胞凋亡，而非通过细胞^表面死亡受体如FasL。 BCL-2蛋白家族是线粒体细胞凋亡稳态的主要调节 剂。主要通过磷脂酰肌醇3 (PI3)激酶系统介导的磷酸化事件之间的相互影 响，以及促凋亡和抗凋亡BCL-2蛋白之间达到的平衡决定了细胞是否进入 或避免程序性细胞死亡的过程。BCL-2原癌基因家族是细胞凋亡的关键调节剂，在人肿瘤(包括淋巴瘤) 中它们的表达往往发生改变。由于Bcl-2牵涉于通常在B细胞非霍奇金淋 巴瘤(NHL)中发现的染色体易位，Bcl-2是该家族中第一个被确定的成员。BCL-2家族是大的蛋白家族，分为共有一些同源区域(称为BCL-2同 源(BH)区域)的两个亚族，第一类是抗凋亡的，第二类是促凋亡的。认为其 主要的作用机制是调节线粒体膜的通透性。BCL-2超家族的促凋亡成员增 加线粒体膜的通透性，而该家族的抗凋亡成员发挥与这种增加相反的作用。BCL-2家族促凋亡的成员包括Bax、 Bak、 Bad、 Bcl-Xs、 Bid、 Bik、 Bim和Hrk，抗凋亡的成员包括Bcl-2、 Bcl-xL、 Bcl-W、 Bfl画l和Mcl-l。抗凋亡BCL-2成员通过阻断细胞色素-c的释放起到凋亡抑制剂的作 用，而促凋亡成员起促进剂的作用。BCL-2家族可通过若干可能的机制调 节线粒体膜的通透性。在许多癌症、甚至是不存在染色体易位的癌症中，BCL-2家族的抗凋 亡成员过度表达。抗凋亡BCL-2成员表达的增加引起对化学治疗药和放射 疗法的耐受，而降低抗凋亡BCL-2成员的表达可促进响应于抗癌药物的细 胞凋亡。另外，Bcl-2(抗凋亡成员)的过度表达可导致细胞在细胞分裂周期 的G。期累积并有助于化学抗性。关于BCL-2家族的抗凋亡成员Bcl-xL， 先前已证明的是-Bcl-xL是一种主要的抗凋亡蛋白-发现Bcl-xL (及其他BCL-2样蛋白)在许多癌症中过度表达-Bcl-xL的基础表达与对不同类型抗肿瘤分子的化学抗性密切相关。因此，预期Bcl-xL抗凋亡活性的小分子抑制剂单独或与现存的细胞毒 性剂组合可发挥广语的抗肿瘤作用。因此，BCL-2蛋白家族、尤其Bcl-xL是药物设计具有吸引力的靶点。 作为凋亡性细胞死亡的关键调节剂，利用BCL-2的功能产生抗肿瘤作用是 对癌症治疗所提出的分子靶点之一。而且，抗凋亡蛋白水平的提高实际上 已在每种人类肿瘤中得到证明。最初的努力集中于破坏BCL-2同源(BH)家族中的蛋白-蛋白相互作用。 采用分子模拟和药物先导物在这项任务中取得了实质性进展。靶向BCL-2家族蛋白的不同分子目前处于临床前或临床试验中，尤其 包括-ABT-737(01tersdorf等，2005):分子革巴点Bcl-xL、 Bcl画2、 Bcl-w。 ABT-737诱导小细胞肺癌(SCLC)和淋巴样细胞的细胞凋亡，且在小鼠模型 中诱导SCLC肿瘤消退。-IPI-983L (http:〃www.ipi.com/science bio. html):分子革巴点Bcl-xL、 Bcl-2。-Gossypol (Mohammad RM等，1995):分子靶点BCL-2样蛋白。已 显示该分子在体外抑制乳腺和前列腺肿瘤细胞系的生长。-GX15-070 (Contractor R等和Galan PP等)分子靶点BCL-2样蛋 白(对Bcl-w和MCL-l的Kd 0.5mM)。已显示该分子抑制黑素瘤、乳腺、 颈、前列腺、结肠肿瘤细胞的生长。但是它的MTD低(最大耐受剂量约 16mg/kg)。本专利技术人现已得到了靶向Bcl-xL的新类型的有效的抗癌分子。该类型 的分子衍生于3-芳基-香豆素或3-芳基-喹啉-2-酮。本专利技术涉及这些化合物 及其治疗用途，尤其是用于治疗任何类型的癌症的用途。 在本专利技术的上下文中，根据以下定义来定义如下术语 细胞凋亡定义为程序性细胞死亡，且包括细胞系统性分解。不同于坏 死(由急性细胞损伤《1起的细胞死亡的形式)，细胞凋亡以有序的过程进行， 它在有机体的生命周期中通常是有利的。细胞凋亡的主要功能是除去细胞而不引起对周围细胞的损伤或应激。 细胞凋亡包括细胞系统性分解为凋亡小体，其被吞噬细胞吞噬。这避 免了与坏死相关的炎症反应。可采用实验部分的实施例7所述的试验检测细胞凋亡。 抗细胞凋亡防止、降低或延緩细胞凋亡。 促细胞凋亡活化或加速细胞凋亡。增殖数量增加。在生物学中，通过细胞分裂完成细胞增殖。抗增殖防止、降低或延緩细胞的增殖；因此用抗增殖的化合物处理 后，细胞数目保持静止或比不处理时增加变慢，或数目减少。抗增殖活性 可能由于细月包抑制效应、细胞毒性效应或由于这两种效应的组合而产生。才艮据本说明书实验部分详述的方案(参见实施例2C)可测试和测定化合 物的抗增殖活性。根据本专利技术，如果在72小时期间，就用对照处理或未处 理的样品的细胞数量而言，用化合物处理的样品的细胞数量(从统计学的观 点)显著减小，则称所述化合物具有抗增殖活性。细胞毒性对细胞产生致死作用。如果用化合物处理72小时后细胞的 数量比最初接种的细胞数量(从统计学的观点)显著降低，则认为所述化合 物有细胞毒性。本专利技术实施例2A详述了用于测定化合物细胞毒性的可能 方案。根据本专利技术，具有细胞毒性的化合物是抗增殖化合物的实例。细胞毒性可导致细胞死亡，尤其是通过坏死或细胞凋亡。细胞抑制抑制或阻抑细胞分裂。根据本专利技术，具有细胞抑制特性的 化合物是抗增殖化合物的实例。癌症任何特征为往往会侵袭周围组织并向新的体位转移的间变细胞 的增殖的各种恶性肿瘤。抗癌或抗癌性治疗癌症有效的。肿瘤由细胞不受控制的递增繁殖引起的组织异常生长，且其不起任 何生理本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下通式之一的有抗增殖特性的化合物，所述化合物的碱或酸加成盐，或其几何异构体、对映异构体或非对映异构体： ＊＊＊ －其中环（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中可用碳原子的１、２、３或４个可任选被选自以下的基团取代：Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｏ Ｈ、Ｏ－ＣＨ↓［３］、ＣＯＯＨ和（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↓［９］，其中Ｒ↓［９］代表Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＯＨ、Ｏ－ＣＨ↓［３］、ＣＯＯＨ、ＮＨ↓［３］、ＣＯ－ＮＨ↓［２］、ＮＨ－ＣＯ－苯基、烷基、杂芳基或杂环烷基，且ｍ＝１、２、３或４； －其中Ｙ代表Ｈ、ＣＨ↓［３］或ＣＯ－ＣＨ↓［３］； －其中Ｒ↓［１］代表Ｏ；ＮＲ↓［１６］，其中Ｒ↓［１６］是Ｈ或具有１至４个碳原子的烷基；或Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］代表ＯＨ、ＣＯＯＲ↓［１６］、 ＣＯ－ＮＨＲ↓［１６］、ＮＨＲ↓［１６］、Ｏ－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［１６］、ＣＮ、Ｏ－ＣＯ－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［１６］、ＣＯ－杂环烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其可能被一个或多个以下基团取代：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ↓［２］、Ｃ≡Ｎ、ＯＨ、ＣＯ－ＮＨ↓［２］、Ｏ－ＣＨ↓［３］、ＣＯ－ＯＨ、ＣＯ－ＯＣＨ↓［３］或Ｏ－ＣＯ－ＣＨ↓［３］，且ｐ＝０、１、２、３、４、５或６，Ｒ↓［１６］是Ｈ或具有１、２、３或４个碳原子的烷基； －其中Ｒ↓［２］代表 Ｈ或具有４个以下碳原子的烷基， －其中Ｒ↓［３］在式（ａ）中代表Ｓ、Ｏ或ＮＨ，或在式（ａ’）中代表Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ↓［１０］或ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ↓［１０］，其中Ｒ↓［１０］具有与Ｒ↓［９］相同的含义，且 其中ｑ＝０、１、２、３或４； －其中Ｒ↓［４］代表烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基或ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］具有与Ｒ↓［４］相同的含义，且Ｒ↓［４］的分子量在５００Ｄａ以下， －并且， 其中 如果Ｒ↓［３］代表Ｏ，则Ｒ是Ｎ↑［＊］－Ｒ↓［５］或Ｏ－Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［５］具有与Ｒ↓［４］相同的含义，且Ｎ↑［＊］代表ＮＨ或Ｎ（ＣＨ↓［３］）； 如果Ｒ↓［３］代表ＮＨ、Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ↓［１０］或 ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ↓［１０］，则Ｒ是Ｒ↓［６］或Ｎ↑［＊］－ＣＯ－Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［６］具有与Ｒ↓［４］相...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M沙皮拉，C拉米热恩，M古特曼，A巴尔特莱克斯，N雨果，P科拉，
申请(专利权)人：EOS伦理肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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