达沙替尼的多晶形式制造技术

本发明专利技术提供了达沙替尼‑胸腺嘧啶共晶体和达沙替尼‑腺嘌呤共晶体。本发明专利技术进一步提供了达沙替尼‑丁二醇溶剂化物。本发明专利技术进一步提供了结晶达沙替尼‑(±)‑1,2‑丁二醇、结晶达沙替尼(R)‑1,2‑丁二醇、结晶达沙替尼(S)‑1,2‑丁二醇以及结晶达沙替尼(±)‑2,3‑丁二醇及其制备方法。本发明专利技术还提供了一种使用达沙替尼‑丁二醇溶剂化物制备非晶达沙替尼的方法。本发明专利技术进一步提供了无水达沙替尼的制备。本发明专利技术还提供了一种由无水达沙替尼制备达沙替尼一水合物的方法。

Polycrystalline form of dasatinib

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】达沙替尼的多晶形式相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月7日提交的申请号为201741024067的印度专利申请、2017年8月24日提交的申请号为201741029965的印度专利申请、2018年1月11日提交的申请号为201841001249的印度专利申请以及2018年2月28日提交的申请号为201841007613的印度专利申请的优先权，其通过引用并入本文。
本专利技术涉及达沙替尼的多晶形式。特别地，本专利技术涉及达沙替尼的共晶体和溶剂化物及其制备方法。
技术介绍
施达赛(达沙替尼一水合物)是一种激酶抑制剂。达沙替尼一水合物的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-噻唑甲酰胺，一水合物，其分子式为C22H26ClN7O2S.H2O且分子量为506.02(一水合物)，并且其结构式如下，施达赛()是一种适用于治疗新诊断的具有慢性期费城染色体阳性(Ph+)慢性骨髓白血病(Chronicmyeloidleukemia，CML)的成年人、具有慢性的、加速的或髓样的或淋巴的急变期Ph+CML的对包括伊马替尼的先前治疗有抗性或不耐受性的成年人、以及具有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Philadelphiachromosome-positiveacutelymphoblasticleukemia，Ph+ALL)的对先前治疗有抗性或不耐受性的成年人的激酶抑制剂。达沙替尼已在公开号为WO00/62778的PCT和美国专利第6,596,746号中公开。达沙替尼，化学上为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。已知达沙替尼以各种固态形式存在：一水合物、四种无水的且未溶剂化的形式，在美国专利第7,491,725B2号、US2006/0004067A1、美国专利第US7,973,045B2号以及WO2010/067374中描述了该四种无水的且未溶剂化的形式，并且在其中称为N-6型、T1H1-7型、B型以及I型。美国专利第8,067,423B2号公开了一种非晶形式和IPA、THF、2-MeTHF、1,4-二恶烷、吡啶、甲苯、MIBK、单丙酮、2-丁醇-DMSO、IPA-DMF、正丙醇-DMF、正丙醇、2-丁醇-DMF、2-丁醇、正丁醇-DMSO、DMF-水、DMF、MIPK、二甲氧基乙烷、溶纤剂、乙酸甲酯、甲醇、乙酸乙酯、2-戊酮、碳酸二甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲酸甲酯、叔丁醇、MEK、一氯苯、PGME、环戊基甲基醚、MTBE、戊醇、碳酸二甲酯、乙二醇以及甘油的溶剂化物。PCT公开WO2007/035874A1公开了包含CA-2型的达沙替尼单盐酸盐的结晶形式、包含HAC2-1型的达沙替尼单盐酸盐的第二结晶形式、包含H3-1型的达沙替尼二盐酸盐的结晶形式、包含SB-2型的达沙替尼单硫酸盐的结晶形式、包含SD-2型的达沙替尼单硫酸盐的第二种结晶形式、包含SA-1型的达沙替尼半硫酸盐的结晶形式、包含SC-1型的达沙替尼半硫酸盐的第二种晶体形式、包含NMP-1型的达沙替尼乙酸盐的结晶形式、包含SA-I型的达沙替尼磷酸盐的结晶形式、包含Hl.5-1型的达沙替尼氢溴酸盐的结晶形式、包含TO-I型的达沙替尼富马酸盐的结晶形式、包含SS-2型的达沙替尼水杨酸盐的结晶形式、达沙替尼酒石酸盐的结晶形式、包含PG-1型的达沙替尼甲磺酸盐的结晶形式、包含E-I型的达沙替尼马来酸盐的结晶形式、包含H3-2型的达沙替尼马来酸盐的结晶形式以及包含N-I型的达沙替尼对甲苯磺酸盐的结晶形式。中国专利CN102030745公开了达沙替尼和异丙醚的结晶溶剂化物YE。此外，从US2006/0004067A、WO2010/062715可以知道达沙替尼溶剂化物，并且特别地，专利申请WO2010/062715包括异山梨醇二甲醚、N,N′-二甲基亚乙基脲和N,N′-二甲基-N,N′-丙烯脲的溶剂化物。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物制剂。PCT公开WO2013/186726A2公开了与达沙替尼的各种共晶体，例如达沙替尼-4-羟基苯甲酸甲酯共晶体(3：1)、达沙替尼-烟酰胺共晶体(3：1)、达沙替尼-没食子酸乙酯共晶体、达沙替尼-香草醛共晶体(3：1)、达沙替尼-没食子酸甲酯共晶体(3：1)以及达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(3：1)。如WO2013/186726A2中公开的专利技术具有以下缺点。共晶体中的达沙替尼和共形成体的摩尔比与投入物的摩尔比相同。所用溶剂的量巨大(＞75体积)，可能不适合按比例放大。分离过程涉及在干燥氮气流下将反应物料完全蒸发，这可能不适合按比例放大。用于形成达沙替尼共晶体的投入物是达沙替尼一水合物。PCT公开WO2016/001025A1公开了各种共晶体，例如达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(2：1)和达沙替尼-香草醛共晶体(1：1)。如WO2016/001025A1中公开的专利技术具有以下缺点。用于制备达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(2：1)的方法涉及在纯净条件下加热至120℃，这可能不适合按比例放大。用于制备达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(2：1)的方法涉及在90℃下过滤，这可能不适合按比例放大。用于制备达沙替尼-香草醛共晶体(1：1)的方法涉及在纯净条件下加热至120℃，这可能不适合按比例放大。用于形成达沙替尼共晶体的投入物是达沙替尼一水合物。PCT公开WO2017/002131A1公开了达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物和用于制备达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物的方法。如WO2017/002131A1中公开的专利技术具有以下缺点。制备和获得达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物所需的溶剂巨大，如使用的溶剂量为约21体积。方法涉及湿固体分离，随后使用40体积的溶剂以获得纯净的溶剂化物，这意味着使用了不纯的湿固体。PCT公开WO20171/034615A1也公开了达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物和用于制备达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物的方法。达沙替尼-1，2-丙二醇溶剂化物形成需要12体积的溶剂，这也是不经济的。在溶剂化物形成中使用丁基羟基甲苯(ButylatedHydroxytoluene，BHT)以防止N-氧化物相关的杂质的形成。
技术实现思路
本申请的各方面提供了达沙替尼的共晶体和溶剂化物及其安全的、更简单的和经济的制备方法。在所描述的多步序列的上下文中以及单独地考虑了本文所公开的方法的每个步骤。本专利技术的第一方面是式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。本专利技术的第二方面，通过根据图1的1HNMR来表征式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体。本专利技术的第三方面，进一步通过在约26本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的达沙替尼和共形成体的共晶形式，其中所述共形成体选自腺嘌呤或胸腺嘧啶，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170707 IN 201741024067;20170824 IN 201741029965;1.式I的达沙替尼和共形成体的共晶形式，其中所述共形成体选自腺嘌呤或胸腺嘧啶，





2.根据权利要求1所述的式Ib的达沙替尼腺嘌呤共晶体，



其特征在于，通过包括在大约6.91±0.2、7.25±0.2、13.25±0.2和15.99±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。


3.根据权利要求2所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过根据图6的XPRD图谱来表征。


4.根据权利要求2所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过在约274℃具有吸热峰的DSC来表征，并且DSC图谱根据图5。


5.根据权利要求1所述的式Ia的达沙替尼腺嘌呤共晶体，



其特征在于，通过包括在大约6.83±0.2、7.15±0.2、13.27±0.2和14.29±0.2度2θ处主峰的XPRD图谱来表征。


6.根据权利要求5所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过根据图3的XPRD图谱来表征。


7.根据权利要求5所述的达沙替尼腺嘌呤共晶体，其特征在于，进一步通过在约260℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图2。


8.一种达沙替尼丁二醇溶剂化物。


9.根据权利要求8所述的结晶达沙替尼丁二醇溶剂化物，其特征在于，具有式Ic(或)式Id(或)式Ie(或)式Ig，



其中，丁二醇选自(±)-1,2-丁二醇(Ic)或(R)-1,2-丁二醇(Id)或(S)-1,2-丁二醇(Ie)或(±)-2,3-丁二醇(Ig)。


10.根据权利要求9所述的式Ic的结晶达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，通过包括在大约5.61±0.2、10.99±0.2、11.22±0.2和24.11±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。


11.根据权利要求10所述的达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图9的XPRD图谱来表征。


12.根据权利要求9所述的式Ic的结晶达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，进一步通过在约169℃和285℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图8。


13.根据权利要求9所述的式Id的结晶达沙替尼(R)-1，2-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，通过包括在大约5.69±0.2、11.30±0.2、12.62±0.2和17.35±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。


14.根据权利要求10所述的结晶达沙替尼(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图12的XPRD图谱来表征。


15.根据权利要求12所述的式Id的结晶达沙替尼(R)-1,2-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，进一步通过在约156℃和286℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图11。


16.根据权利要求9所述的式Ie的结晶达沙替尼(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，通过包括在大约5.56±0.2、11.18±0.2、16.81±0.2和17.12±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。


17.根据权利要求16所述的达沙替尼(S)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图13的XPRD图谱来表征。


18.根据权利要求9所述的式Ig的结晶达沙替尼(±)-2,3-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，通过包括在大约5.67±0.2、11.35±0.2、17.06±0.2和17.29±0.2度2θ处的主峰的XPRD图谱来表征。


19.根据权利要求18所述的达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，其特征在于，进一步通过根据图16的XPRD图谱来表征。


20.根据权利要求16所述的式Ig的结晶达沙替尼(±)-1,2-丁二醇溶剂化物，



其特征在于，进一步通过在约171℃和284℃具有吸热峰的DSC来表征，并且所述DSC图谱根据图15。


21.一种用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，
在合适的温度，在合适的第一有机溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇



对式II的二氯中间体进行处理，



以得到式I的达沙替尼，



在合适的温度，在第二有机溶剂中，用胸腺嘧啶对含有式I的溶液进行处理，



以得到式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体，



其中，所述方法涉及或不涉及作为中间体的式I的达沙替尼的分离。


22.根据权利要求21所述的用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，其特征在于，将作为中间体的式I的达沙替尼分离为湿固体。


23.根据权利要求22所述的用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，其特征在于，作为中间体的式I的达沙替尼未被分离并且反应是原位的。


24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自酰胺溶剂，优选为N，N-二甲基乙酰胺。


25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，合适的有机溶剂选自醇溶剂，优选为甲醇。


26.一种用于制备式Ia的结晶达沙替尼-胸腺嘧啶共晶体的方法，包括以下步骤，在合适的温度，在合适的溶剂中，用式III的2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳·帕拉梅什瓦尔·巴特，吉特兰德拉巴布·拉古纳达切蒂，马里亚潘·卡利亚潘，文卡塔·拉加文德拉查玉鲁·帕勒，维贾巴斯卡·雷迪·雷加拉，
申请(专利权)人：拜康有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN