控制对象的餐后葡萄糖水平的方法和用途技术

公开了一种控制对象的餐后血液葡萄糖水平的方法。该方法包括将可口服给药的胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或可口服给药的胰岛素融合蛋白口服给药至对象。在进食前约5分钟至25分钟的时间期间完成口服给药。钟的时间期间完成口服给药。钟的时间期间完成口服给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】控制对象的餐后葡萄糖水平的方法和用途


[0001]本专利技术涉及胰岛素用于控制对象，尤其是患有糖尿病(例如2型糖尿病)的患者的餐后血液葡萄糖水平的方法和用途。此外公开了用于口服施用的胰岛素衍生物的合适的进食前用药时间、进食间隔时间和餐食组成。

技术介绍

[0002]糖尿病是葡萄糖代谢的代谢疾病，通常以长时段的高血糖水平为特征。该疾病的形式主要与胰岛素对机体细胞的抗性有关，或与胰腺β细胞的胰岛素产生受损有关。
[0003]2型糖尿病(T2DM)是一种复杂的代谢疾病，通常以进行性β细胞衰竭和维持血糖控制的难度增加为特征。它与微血管和大血管并发症风险增加有关。
[0004]皮下给药的胰岛素被非生理性地吸收到体循环中，由此有外周高胰岛素血症、低血糖和体重增加的风险。一些临床前研究评估了将胰岛素给药到门静脉中对比将胰岛素给药到全身静脉或动脉中之间的代谢差异。观察到以1.8pmol/kg/分钟的速率(高于基础值25％的速率)进行人胰岛素门静脉输注，1)导致内源性葡萄糖产生的快速下降(50％至60％)，2)未增加动脉血浆胰岛素水平，3)对非肝葡萄糖摄取无影响，4)在抑制脂肪组织脂解方面的延迟作用小。以相同的输注速度进行外周给药导致1)外周动脉中的血浆胰岛素水平增加2倍，而对门静脉胰岛素浓度无任何影响；2)非肝葡萄糖摄取增加2到3倍，3)仅在几小时后才抑制EGP，4)显著抑制脂肪组织脂解。另外，外周给药使葡萄糖从肝脏转移到肌肉，导致快速且更为严重的低血糖。
[0005]口服胰岛素通过肠内途径导致肝脏的胰岛素化(insulinization)，并通过门脉循环运输，从而导致肝脏胰岛素水平更高，类似于内源性胰岛素分泌。进餐动作持续时间短和主要门脉递送口服胰岛素有望提供几个临床优势，例如：1)与目前的胰岛素给药的肠胃外途径相比，低血糖(包括夜间低血糖)的发生率较低；2)外周高胰岛素血症较低；3)代谢影响，体重增加最小；4)患者相关结局(生活质量)改善和依从性水平显著改善，从而促使患者早期胰岛素化，并可能导致β细胞保留(beta cell sparing)。由于高变异性或在进食时缺乏吸收，大多数处于开发初期的口服胰岛素已停止。
[0006]聚合纳米颗粒可以保护口服给药的化合物免于降解；并且已经尝试使用胰岛素-聚合物纳米颗粒用于口服递送。还研究了维生素B-12与胰岛素的缀合，并显示维生素B-12可以改善口服生物利用度。在产生粘液的共培养模型中，已显示胰岛素和转铁蛋白的缀合物改善药物运输。
[0007]IN-105(国际非专有名称：胰岛素tregopil)是一种聚乙二醇化重组人胰岛素(与人胰岛素具有100％的序列同一性)，目前正在开发中，以用于在糖尿病治疗中口服递送。它包含通过酰胺键连接到人胰岛素Lys-29-氨基上的单个甲氧基-三乙烯-乙二醇-丙酰基单元。IN-105抗胃肠道中降解，并改善了完整胰岛素肽的可利用率以用于肠吸收，肠吸收由制剂中的功能性赋形剂癸酸钠进一步促进。IN-105的该特点以及作用快速起效和超短作用特性，使其与其他一些口服胰岛素区分开来。已经在正常健康志愿者以及2型糖尿病患者中证
明它是安全且具有药效学活性的。
[0008]外周(皮下)注射的速效胰岛素的血浆水平通常在注射后30-60分钟达到峰值，并作用持续时间长达3至5小时。良好地确立了注射胰岛素的进食前用药时间对餐后葡萄糖(3PPG)水平的影响以及对总体血糖控制的延展影响。IN-105被快速吸收(用药后30分钟内)，可以恢复2型糖尿病患者的第一时相胰岛素释放不足。严格的目标血糖控制所需的餐时胰岛素作用的持续时间是可变的，并且取决于多种因素，例如餐食组成和胃排空时间。因此，为该速效IN-105提供合适的用药时间表将是有利的。
[0009]此外，需要一种治疗糖尿病的方法，该方法可有效地控制葡萄糖水平而不会引起广泛的餐后(进食后)低血糖。
[0010]专利技术目的
[0011]本专利技术的主要目的是开发一种通过施用含胰岛素化合物在对象的进食后时段控制餐后血液葡萄糖水平的方法。
[0012]更特别地，该目的主要涉及确立用于IN-105给药的进食前用药时间。次要目的是评估在不同用药条件下给药的IN-105的安全性和耐受性。

技术实现思路

[0013]本文公开了将含胰岛素化合物给药至对象的方法。该方法通常是给药可口服给药的含胰岛素化合物的方法。含胰岛素化合物通常含有与一个或多个另外部分共价连接的胰岛素。含胰岛素化合物可以例如是含有胰岛素和其他多肽的融合蛋白，所述其他多肽与胰岛素链共价或非共价偶联。所述其他多肽可以与胰岛素A链共价或非共价偶联。所述其他多肽可以与胰岛素B链共价或非共价偶联。
[0014]含胰岛素化合物通常含有胰岛素，其中的一条或两条链与一个或多个另外部分共价连接。在一些实施方式中，含胰岛素化合物是融合多肽，其可以为例如含有胰岛素和其他多肽的融合蛋白。在一些实施方式中，含胰岛素化合物是由胰岛素和其他多肽(例如转铁蛋白)组成的融合多肽。
[0015]在一些实施方式中，含胰岛素化合物是由胰岛素和其他多肽组成的融合多肽，其中胰岛素部分和其他多肽中的至少一种是聚乙二醇化的。
[0016]在一些实施方式中，对象患有2型糖尿病。在一些实施方式中，对象已经在服用抗糖尿病药物，接受抗糖尿病药物，如双胍(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮(例如罗格列酮或吡格列酮)或长效胰岛素(例如甘精胰岛素)等。
[0017]本文还公开了一种控制对象的餐后血液葡萄糖水平的方法。这样的方法以及给药含胰岛素化合物的上述方法可以是在进食后时段减少餐后低血糖的方法。
[0018]本文还公开了用于控制对象的餐后血液葡萄糖水平的方法中的含胰岛素化合物。因此，还提供了含胰岛素化合物在制造用于控制对象的餐后血液葡萄糖水平的药物中的用途。
[0019]在这方面，还可以采用本文公开的方法和用途来定义治疗2型糖尿病的方法和用途/在治疗2型糖尿病中的方法和用途。
[0020]含胰岛素化合物可以是胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或胰岛素融合蛋白。在一些实施方式中，胰岛素的寡聚乙二醇缀合物由胰岛素和寡聚乙二醇部分组成，后者与胰岛素的B
链共价键合。共价键可以是不可水解的酰胺键。在一些实施方式中，寡聚乙二醇部分与胰岛素的Lys-b29残基上的游离氨基键合。
[0021]在一些实施方式中，寡聚乙二醇部分可以具有以下结构：
[0022][0023]在该结构中，酰胺键由胰岛素链的氨基基团，例如胰岛素的B链第29位处的赖氨酸形成。侧线示出了氨基氮是胰岛素分子的一部分。在上述结构中，n可以是1至6的整数，例如2或4。n可以是整数5或整数3。
[0024]在一些实施方式中，含胰岛素化合物可以如下表示：
[0025][0026]在一些实施方式中，含胰岛素化合物是IN-105。
[0027]胰岛素部分通常是哺乳动物胰岛素分子，例如牛或猪胰岛素分子。在一些实施方式中，胰岛素部分是人胰岛素。在一些实施方式中，胰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种控制对象的餐后血液葡萄糖水平的方法，所述方法包括：将可口服给药的胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或可口服给药的胰岛素融合蛋白口服给药至对象，其中，在进食前约5分钟至25分钟的时段期间进行口服给药。2.一种可口服给药的胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或可口服给药的胰岛素融合蛋白，所述可口服给药的胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或可口服给药的胰岛素融合蛋白用于控制对象的餐后血液葡萄糖水平的方法，其中，将所述胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或所述胰岛素融合蛋白在进食前约5分钟至25分钟的时段内口服给药。3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或胰岛素融合蛋白，其特征在于，所述胰岛素的寡聚乙二醇缀合物包括胰岛素，所述胰岛素在胰岛素B链的29号氨基酸处通过酰胺键连接到下式的部分：其中n为2至5的整数。4.根据权利要求3的用于用途的方法或胰岛素的寡聚乙二醇缀合物或胰岛素融合蛋白，其特征在于，n为整数3。5.根据权利要求1、3或4所述的方法或根据权利要求2至4中任一项的用于用途的寡聚乙二醇缀合物或胰岛素融合蛋白，其特征在于，所述寡聚乙二醇缀合物或所述胰岛素融合蛋白在进食前约10至20分钟的时段内给药。6.根据权利要求1、3至5中任一项所述的方法或根据权利要求2至5中任一项的用于用途的寡聚乙二醇缀合物或胰岛素融合蛋白，其特征在于，所述寡聚乙二醇缀合物或所述胰岛素融合蛋白包含人胰岛素。7.根据权利要求1、3至6中任一项所述的方法或根据权利要求2至6中任一项的用于用途的寡聚乙二醇缀合物或胰岛素融合蛋白...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑迪普，
申请(专利权)人：拜康有限公司，
类型：发明
国别省市：