胰岛素栓剂的制法制造技术

本发明专利技术是涉及药物的生产方法，特别是胰岛素栓剂的生产方法。本发明专利技术就是将胰岛素与吸收促进剂和／或水溶性糖类和抑菌剂在水溶液中溶解并搅拌，干燥后得粉末，将其粉末与含有月桂氮＊酮或有机溶媒的基质均匀混合、冷地成型即成。本发明专利技术可增强直肠对胰岛素的吸收功能，并具有使胰岛素在肠道内存续时间长的特点。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是涉及药物的生产方法，特别是胰岛素栓剂的生产方法。到目前为止，治疗糖尿病最有效的药物仍是胰岛素。目前临床上给胰岛素的主要方法是皮下注射，该方法的缺点是使用不方便、局部疼痛、有发生感染的机会、长时间注射会引起皮肤硬化、脂肪组织萎缩等；利用直肠栓剂给药被认为代替上述皮下注射的最好方法之一。在通常情况下，直肠吸收蛋白质类物质胰岛素的能力很弱，因此在胰岛素栓剂中需加入吸收促进剂。十几年来，国际上研制了包含各种吸收促进剂的胰岛素栓剂，但其主要缺点是(1)吸收率较低；(2)吸收促进剂对直肠粘膜产生不可逆损害；水杨酸钠类物质被认为是目前较好的胰岛素吸收促进剂，虽无上述第二个缺点，但仍存在第一个缺点，即吸收率较低。现将目前效果较好的以水杨酸钠或苯甲酸钠以及它们的衍生物作为吸收促进剂的胰岛素栓剂的制法，例如，日本专利公开号为J62267238的“胰岛素栓剂的制法”介绍如下1.在整个栓剂中，胰岛素的重量占0.1-1％，吸收促进剂占2-5％和/或水溶性糖类占0.5-30％，上述各物质用水溶液溶解，干燥后得粉末，将粉末与基质混合后制成栓剂。2.吸收促进剂可以是，结构所示的物质 (R可用-H、-OH、-OCH3、-Cl、-Br等代替)3.吸收促进剂也可是结构所示的物质 (X可用-Cl、-Br等代替)4.水溶性糖类可以是乳糖、甘露糖醇、D-赤藓糖、L-阿拉伯糖、D-核糖、D-木糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-果糖、L-山梨糖、海藻糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、密二糖、龙胆三糖、松三糖。评价胰岛素栓剂的效果通常是看其降低血糖的幅度或相对幅度(血糖下降百分率)(Camx)；下降最大的幅度所需时间(tmax)和血糖下降持续时间(MRT)。上述方法制成的胰岛素栓剂的缺点具体表现在Cmax幅度不大、MRT短。例如，用上述方法对健康狗做试验的结果如下1.0IU/公斤体重时(IU-胰岛素国际单位，本文中IU其意义同此)，Cmax平均为60％；MRT约为2-2.5小时。造成这些缺点的主要原因如下1.直肠粘膜对蛋白质多肽等大分子吸收能力差，虽然在栓剂中加入了吸收促进剂，但效果不甚明显；2.栓剂中的胰岛素在直肠中吸收持续时间短，其主要原因是栓剂在直肠内释放的胰岛素容易被肠道内蛋白水解酶分解。Scot、Harner、Laskowski等人分别进行了报导胰岛素与胰蛋白酶一起孵化9分钟，胰岛素的活性即损失50％。。在直肠内虽然几乎没有胰蛋白酶，但直肠内有大量细菌，它们体内含有大量蛋白水解酶，能够分解胰岛素，故胰岛素在直肠内损失较多，导致胰岛素在直肠中吸收持续时间短。本专利技术的目的就是针对上述问题，提供一种增强直肠对胰岛素的吸收能力，释放的胰岛素在肠道内存续时间长的胰岛素栓剂的制法。本专利技术的目的是这样实现的将占栓剂总重量0.001％-1％的胰岛素与占栓剂总重量的15％-50％的吸收促进剂和/或占栓剂总重量的0.5％-30％的水溶性糖类和占栓剂总重量0.5％-30％的抑菌剂在水溶液中溶解并搅拌，干燥后得粉末，将其粉末与含有占栓剂总重量的0.5％-30％的月桂氮酮或有机溶媒的基质均匀混合、冷却成型即成。本专利技术的主要优点1.增强直肠对胰岛素的吸收功能在本专利技术的栓剂基质中加入一定量的月桂氮酮或有机溶媒(例如二甲基亚枫等)可引起直肠粘膜蛋白构型可逆性变化，使组织膨胀、疏松、构成间隙而更利于药物渗透；2.胰岛素在肠道内存续时间长直肠内有大量细菌，细菌体内有能水解胰岛素的蛋白水解酶，在本专利技术的栓剂中加入一定量抑菌剂，如甲硝唑等来抑制这些细菌，从而达到了保护胰岛素，延长了胰岛素在直肠中存在的时间，也就是延长了胰岛素在直肠中的吸收持续时间，即增加胰岛素的吸收量。实践证明本专利技术的胰岛素栓剂的综合效果是很明显的，即胰岛素的用量减少、血糖降低辐度较大、作用时间长。附表1列出本专利技术制出的胰岛素栓剂同上述日本专利(J62267238)所介绍的方法制出胰岛素栓剂的实验结果相比较的情况(胰岛素用量为1.0IU/公斤体重)，从表中可以看出，本专利技术方法制出的胰岛素栓剂比日本专利(J662267238)所介绍的方法制出胰岛素栓剂在血糖降低最大百分率(Cmax)较好，而在血糖降低持续时间上则比日本专利(J662267238)所介绍的方法制出的栓剂增加一倍。实施例1制出均一的含有胰岛素粉末将水杨酸钠3克、甲硝唑0.5克分别加入9毫升4℃的0.01NNaOH溶液(含吐温80为0.003％)中(吐温80即Tween-80)，在4℃条件下充分搅拌后(允许最后有少量不溶物)，4℃条件下待用。取胰岛素粉末(28IU/毫克)溶于4℃条件0.0055NNaOH溶液(含吐温80为0.003％)中，使浓度为62.5IU/毫升，轻轻搅拌使之完全溶解后，取320微升在低温下加入前述溶液中，使之充分混合，迅速冷冻干燥，将干燥物用研钵研碎后，过筛(孔径为250微米)得均一粉末，4℃条件下待用。栓剂基质的调制分别取混合脂肪酸甘油脂6.3克、大豆卵磷脂1.818克，80℃水浴加热，搅拌使它们完全融化，再加入月桂氮酮0.5克，搅拌使它们均匀混合，保持42℃待用。胰岛素栓剂的制造将上述的含有胰岛素均一粉末迅速加入42℃上述基质中，充分搅拌均匀，浇注冷却成型，4℃保存。这样制成的胰岛素栓剂含胰岛素2.0IU/1.212克栓剂，重量百分比为0.0059％，含甲硝唑4.1％，含水杨酸钠24.8％，含月桂氧酮4.1％，大豆卵磷脂15％，混合脂肪酸甘油脂占52％。在制取每1.212克栓剂含有胰岛素分别为1.0IU和3.0IU的胰岛素栓剂时，利用上述相同方法，只是在制取均一粉末时，分别加入160毫升和480毫升上述胰岛素溶液。这样制成的栓剂含胰岛素重量百分比分别为0.0029％和0.0088％。比较例日本专利J62267238的制法制造均一含有胰岛素的粉末将水杨酸钠21.42克加入132.1毫升4℃的0.005M柠檬酸溶液(含0.001％吐温-80)中，低温充分搅拌后，加入5.1毫克胰岛素粉末(28IU/毫克)，使之完全溶解，混合均匀，迅速冷冻干燥成粉末，粉末用研钵研碎后，过筛(孔径350微米)后，4℃条件下待用。栓剂基质的调制取混合脂肪酸甘油脂45.0克，大豆卵磷脂5.0克，在80℃的水浴中加热，搅拌使它们完全融化，混匀后，保持42℃待用。胰岛素栓剂的制造同实施例1。这样制成的胰岛素栓剂含胰岛素2.0IU/克栓剂，重量百分比为0.007％，水杨酸钠占30％，大豆卵磷脂占7％，混合脂肪酸甘油脂占63％。实验动物用新西兰大耳白兔，雄性，体重1.8-2.2公斤，每组3只，将前述实施例1、比较例的方法制取的栓剂分别给予各组兔。给药前后耳缘静脉采血，分别测定各兔给药前后血糖浓度变化。附图说明图1所示实施例1制成的栓剂给健康兔前后各组兔血糖浓度下降百分率。给药前血糖浓度为91.4±15.1毫克/100毫升。各曲线分别代表胰岛素给药量为栓剂0.5IU/公斤(-)，1.0IU/公斤(·-·)，1.5IU/公斤(△-△)和肌注0.4IU/公斤(……)的结果。图2表示为比较例制成的栓剂给健康兔前后各组兔血糖下降百分率。给药前兔血糖浓度为89.9±17.1毫克/100毫升。胰岛素用量为1.0IU/公斤。从图2中可本文档来自技高网...

【技术保护点】
胰岛素栓剂的制法是将占栓剂总重量０．００１％－１％的胰岛素与占栓剂总重量的１５％－５０％的吸收促进剂和／或占栓剂总重量的０．５％－３０％的水溶性糖类和占栓剂总重量０．５％－３０％的抑菌剂在水溶液中溶解并搅拌、干燥后得粉末，将其粉末与含有占栓剂总重量的０．５％－３０％的月桂氮＊酮或有机溶媒的基质均匀混合、冷却成型即成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马鸣超，王捷，廖万国，马骥，
申请(专利权)人：马鸣超，
类型：发明
国别省市：21[中国|辽宁]