一种稳定的盐酸鲁拉西酮水合物化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及盐酸鲁拉西酮水合物及其制备方法，本发明专利技术得到的盐酸鲁拉西酮，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。

A stable dulacetone hydrochloride hydrate

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的盐酸鲁拉西酮水合物化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及盐酸鲁拉西酮水合物化合物及其制备方法。
技术介绍
鲁拉西酮（lurasidone）为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。盐酸鲁拉西酮，化学名为N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二环[2，2，1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，结构式如下：盐酸鲁拉西酮结构式盐酸鲁拉西酮有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，得到不同的晶型，WO2012063246A专利报道的盐酸鲁拉西酮为无定形和晶型I。在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的盐酸鲁拉西酮杂质个数较多，杂质总量较高，且制得的盐酸鲁拉西酮无水物在高湿度条件下吸湿增重明显。本专利技术得到的盐酸鲁拉西酮，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种盐酸鲁拉西酮一水合物化合物。本专利技术的另一个目的，公开了盐酸鲁拉西酮一水合物化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了包含盐酸鲁拉西酮一水合物化合物的药物组合物。本专利技术还公开了盐酸鲁拉西酮一水合物在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种盐酸鲁拉西酮一水合物（式Ⅰ所示），（Ⅰ）卡尔费休法（KarlFischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经10个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在2.54%—4.13%(重量百分比)之间。盐酸鲁拉西酮一水合物中水的理论含量为3.29%，可以认定专利技术化合物含有一个结晶水。该盐酸鲁拉西酮一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。该晶型热分析结果表明：在45℃，129℃，156℃分别有显著的吸热峰。经氯离子含量测定，结果表明：鲁拉西酮与氯化氢的比为1：1，每个盐酸鲁拉西酮一水合物分子中含有一个氯化氢。本专利技术的另外一个目的，公开了盐酸鲁拉西酮一水合物化合物晶体的制备方法，通过将盐酸鲁拉西酮在丙醇—乙腈—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。具体包括下列步骤：盐酸鲁拉西酮加入9-10倍（重量—体积比）丙醇—乙腈—水=7-6：2-1：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到高纯度上述盐酸鲁拉西酮一水合物晶体。所用盐酸鲁拉西酮，根据文献EP187371(1984-12-2)提供的方法合成，合成的盐酸鲁拉西酮的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。本专利技术的又一个目的，提供了包含盐酸鲁拉西酮一水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸鲁拉西酮水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。本专利技术还提供了盐酸鲁拉西酮一水合物晶体在制造治疗骨质疏松症药物中的应用。稳定性试验专利技术人对本专利技术的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,盐酸鲁拉西酮一水合物晶体中水分的测定：结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,盐酸鲁拉西酮无水物晶体中水分的测定：结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，盐酸鲁拉西酮无水物晶体有吸湿增重，对湿不稳定性。400kg和600kg压制压力下，分别得到的3批盐酸鲁拉西酮一水合物晶体的片剂的硬度(kg)：压力（kg）NO.1NO.2NO.3均值4008.17.88.38.16008.48.38.58.4结果：具有良好的成型性。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入300克盐酸鲁拉西酮和3000ml的丙醇—乙腈—水（6：2：2）混合液，开动搅拌，加热升温至65℃-70℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温12小时，析出结晶，过滤，经室内干燥即得高纯度上述盐酸鲁拉西酮一水合物的白色结晶273.1克。经卡尔费休法测定，含有3.29%(重量百分比)的水分。该结晶的X射线衍射图所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40Kv100mA;2θ扫描范围：0－50°；实施例2含有盐酸鲁拉西酮一水合物的颗粒剂处方：盐酸鲁拉西酮一水合物45克，乳糖690克，交联聚维酮88克，90克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素150克，蒸馏水适量，制成1000袋。工艺：PEG-4000与盐酸鲁拉西酮一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。含有盐酸鲁拉西酮一水合物的片剂处方：盐酸鲁拉西酮一水合物40克，乳糖190克，26克PEG-4000，硬脂酸镁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示盐酸鲁拉西酮的水合物化合物，/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示盐酸鲁拉西酮的水合物化合物，



（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有2.54%—4.13%(重量百分比)的水分；
所述盐酸鲁拉西酮水合物化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，



2θ衍射角的误差为±0.2。


2.权利要求1所述盐酸鲁拉西酮的水合物化合物晶体的制备方法，通过将盐酸鲁拉西酮在丙醇—乙腈—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。


3.按照权利要求3的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12