作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途，其同时对Nav1.7和Nav1.3具有双重抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。

Sulfonamides as sodium channel blockers and their applications

【技术实现步骤摘要】
作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
本专利技术涉及对钠离子通道，特别是对Nav1.3和Nav1.7钠离子通道具有双重抑制活性的磺酰胺类化合物及其用途。
技术介绍
电压门控钠通道(voltage-gatedsodiumchannels,VGSCs)是神经元等可兴奋细胞膜上广泛分布的一种微孔跨膜糖蛋白，主要负责Na+的跨膜转运，是神经元产生兴奋性、发挥正常电生理功能所需的最主要离子通道。电压门控钠通道由一个α亚基和多个β亚基组成，其中α亚基是主要的功能性单位，目前已发现9种亚型(Nav1.1～Nav1.9)。其由4个高度相似的同源结构域围绕一个中心，形成离子通道的中央孔，每个结构域有6个α螺旋跨膜片段(S1-S6)，其中S4的氨基酸序列高度保守，被认为是电压门控钠通道的电压感受器。β亚基有4种亚型(β1-β4)，对α亚基在膜上的定位及稳定性起辅助作用，并参与调节α亚基的电压敏感性和失活过程。不同动物的电压门控钠通道存在广泛的同源性，但也存在很大差异。根据被河豚毒素(TTX)阻断的敏感性将钠离子通道分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。TTX-R型钠离子通道包括Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，其余均为TTX-S型钠离子通道。生理学及药理学研究(Catterall,WA.etal.Pharmacol.Rev.2005,57,397-409)已经证明哺乳动物9种钠通道的表达特性和药理学特征如下表所示：VGSC亚型表达基因r>主要组织分布功能异常/适应症Nav1.1SCN1ACNS、PNS疼痛、癫痫、神经变性Nav1.2SCN2ACNS神经变性、癫痫Nav1.3SCN3ACNS疼痛、癫痫Nav1.4SCN4A骨骼肌肌强直Nav1.5SCN5A心肌与心律不齐有关Nav1.6SCN8ACNS疼痛、运动障碍Nav1.7SCN9APNS疼痛Nav1.8SCN10APNS疼痛Nav1.9SCN11APNS疼痛其中，Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在正常成年动物DRG的神经元中表达，而Nav1.3在非成熟神经元中表达较高。背根神经节上的伤害感受器将各种伤害性热、机械、化学信号转化成电脉冲传递至中枢神经系统，而Nav决定了动作电位的产生和传播，其功能性改变对神经元的兴奋性及痛觉传到具有重要影响。目前已知与疼痛密切相关的亚型包括：Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。Nav1.7是SCN9A编码的跨膜蛋白，特异性表达于外周感觉神经末梢和交感神经节神经元，并主要表达在大直径DRG神经元和无髓鞘小直径DRG上表达，即在85％的伤害性感受器上表达，这说明Nav1.7对痛觉传导具有非常关键的作用。动物模型研究表明，在角叉菜胶和完全弗氏佐剂(CFA)诱导炎性痛模型中，Nav1.7蛋白或mRNA表达增加，而这些改变主要发生在DRG神经元或传入神经元。在角叉菜胶炎性痛模型中还同时检测到DRG神经元中TTX-S电流增加。在大鼠糖尿病神经痛模型中，Nav1.7蛋白表达增加。敲减DRG中的Nav1.7可使动物热痛敏、机械痛敏和冷痛觉超敏得以缓解。近期的研究还发现，DRG和交感神经节中的Nav1.7分别参与不同类型的疼痛信息传递。条件性敲除小鼠DRG中的Nav1.7后，基础机械痛阀和热痛阀显著升高，同时4％甲醛引起的炎性痛也得以缓解。而在人类疾病研究中，当SCN9A基因突变导致Nav1.7开放后不易失活，导致其功能增强，属于“功能增强型突变”，从而引发原发性红斑肢痛症(PE)。当SCN9A基因出现无效突变，Nav1.7完全失去功能，即出现功能缺失型突变时，导致先天性无痛症(CIP)，患者完全丧失感知疼痛的能力。干预Nav1.7表达或给予Nav1.7抑制剂可产生镇痛作用。同时研究还表明，以Nav1.7为靶点的药物毒副作用较小。上述表明，Nav1.7对痛觉信号传导和维持具有核心作用，已经成为镇痛药物研发非常重要的靶点。当前，多家制药公司和科研机构进行选择性Nav1.7阻滞剂研究(Sun,S.Y.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,4397-4401；Dimauro,E.F.etal.J.Med.Chem.2016,59,7818-7839；Wu,Y.J.etal.J.Med.Chem.2017,60,2513-2525；Jennifer,M.F.J.Med.Chem.2016,59,3373-3391；Marx,I.E.etal.ACSMed.Chem.Lett.2017,8,378；WO2017184658、WO2017082688、WO2017058821、WO2017106871、WO2017172802、WO2016040315、WO2013102826)。Nav1.3是一种快速再启动电压门控钠通道，正常状态下仅在发育中的感觉神经元和成人的中枢神经系统表达，在成人周围神经系统中低水平表达。但在周围神经损伤，如脊神经切断、结扎或发生慢性压缩性损伤等，可导致Nav1.3在背根神经节神经元中的表达大量上调。这一现象表明Nav1.3参与了周围神经痛的发生和维持。PrydeD.C.等报道了一系列芳基醚类选择性Nav1.3抑制剂可用于治疗疼痛(PrydeD.C.etal.MedChemComm,2017,8,1255-1267)。WO2006122014A2公开了一类双环类Nav1.3阻滞剂，可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、炎性痛以及焦虑和抑郁等疾病。Samad等人证明了Nav1.3敲除在大鼠模型中用于疼痛治疗的潜力，并建议将基因治疗作为潜在的治疗选择(Samad,O.A.etal.Mol.Ther.2013,21,49-56)。越来越多研究者认为Nav1.3也是开发镇痛药物非常有潜力的靶点。Nav1.8和Nav1.9均属于TTX-R类的钠离子通道，在成年动物DRG中也均有表达，被认为也参与了疼痛，但其确切机制尚不十分清楚。Nav1.1和Nav1.2高表达于脑中并且对正常脑功能至关重要(Ray,C.K.elal.J.Biol.Chem.2004,279,46234-46241)。研究表明，Nav1.1突变引起的一些功能丧失可造成癫痫(Yu,F.H.etal.Nat.Neuroscience,2006,9,1142-1149)。因此，尽管Nav1.1还表达于周围神经系统中并且抑制Nav1.1有利于疼痛的缓解，但也有可能引起焦虑或过度兴奋等副作用。Nav1.4主要表达于骨骼肌中，抑制Nav1.4可能引起肌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：



其中，R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-10元芳杂环，任选地，5-10元芳杂环被卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、氰基取代；
Y不存在或为CH2，
且Y不存在时，X1为NH或O，Z为-(CH2)n-，n为0-2的整数或X1为CO，Z为NH；
Y为CH2时，X1为NH，Z为CO；
X2、X3、X4、X5选自N或CR2，且X2、X3、X4、X5至多1项为N；
R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氰基；
R3选自氢或C1-4烷基；
R4选自-(CH)zNR5R6，R5、R6独立地为氢或C1-4烷基，其中z为1-4的整数，或-NR5R6形成如下结构：

其中X6不存在或选自CHR7、NR7或O，y为0-5的整数；
R7、R8、R9选自氢或C1-4烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-6元单环芳杂环，任选地，5-6元单环芳杂环被卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、氰基取代。


3.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1为选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-6元单环芳杂环，任选地，5-6元单环芳杂环被卤素取代。


4.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5元芳杂环，任选地，5元芳杂环被卤素取代。


5.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1选自


6.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于当Y不存在时，X1为NH或O，Z为-(CH2)n-，n为0-1的整数。


7.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于当Y为CH2时，X1为NH，Z为CO。


8.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于X2、X3、X4、X5均为CH。


9.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基。


10.据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。


11.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R3选自氢或甲基。


12.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R7选自C1-2烷基。


13.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R8、R9选自氢。


14.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于-NR5R6形成如下的环结...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴红丽，强晓明，万剑飞，柯潇，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51