一种达沙替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，具体涉及一种达沙替尼晶型及制备方法。本发明专利技术的达沙替尼晶型物的粉末衍射图谱中2θ在5.8±0.2°，7.2±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°处有衍射峰。X‑射线单晶衍射图谱显示本发明专利技术制备的晶型为达沙替尼乙醇溶剂合物晶，型纯度高，稳定性好，溶解度优良，尤其在溶出实验中展现出了优良的溶出性能，其制备过程易于工业化，具有广阔的应用前景。

A crystal form of dasatinib and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种达沙替尼晶型及其制备方法
本专利技术涉及药物
，具体涉及
一种达沙替尼晶型及制备方法。
技术介绍
达沙替尼(Dasatinib)，化学名为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C22H26C1N7O2S，分子量为488.00600，CAS863127-77-9。达沙替尼为抗肿瘤药，商品名为SPRYCEL，是由BMS公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。化学结构如下：不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，这些性质对药物有着直接影响。百时美施贵宝(BMS)在专利CN200580011916.6介绍了达沙替尼一水合物晶型的特征数据及其制备方法(在乙醇与水的混合溶剂中进行转化)，同时还介绍了达沙替尼的正丁醇溶剂化物、乙醇化物和无水物的制备及特征；CN201019026056.3中介绍了晶型I的特征数据，但技术存在不足，制备工艺较为繁锁，析晶工艺不稳定，重现性差，产品质量不稳定；另外还介绍了晶型II的特征和制备方法，但制备方法繁琐(采用二甲基甲酰胺为溶剂把样品溶解，然后在丙酮中扩散形成)，不利于工业化。专利CN201310347301.7公开了一种达沙替尼新晶型V，但制备步骤繁琐，不利于工业化生产。CN201210478501.1公开了一种达沙替尼一水合物的新多晶型物α，但其溶解度有待进一步提高。CN201210314388.3公开了一种达沙替尼多晶型物III，但其制备工艺繁琐，增加了工业化生产有机废液的处理，且晶型溶解度较低。201110316498.9公开了一种达沙替尼一水合物新晶型III，虽然制备工艺简单，但所得晶型溶解度有待提高，溶出度较低。CN201019026056.3公开了一种达沙替尼一水合物的晶型I和多晶型物II，但制备工艺复杂，温度控制点较多，晶体质量难于控制，而且工业化生产带来大量待处理的有机废液，给环境保护带来压力。CN200910196987.8公开了达沙替尼晶型I、II、III、IV，但晶型的溶解度较低。不同的达沙替尼晶型具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。现有技术中，达沙替尼晶型的溶解度和稳定性还需进一步提高。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术提供了一种达沙替尼晶型。一种达沙替尼晶型，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°处有衍射峰。优选地，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，11.6±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，30.6±0.2°处有衍射峰。进一步优选地，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，11.6±0.2°，12.0±0.2°，12.7±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°，16.9±0.2°，17.4±0.2°，17.9±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°，19.6±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°，25.1±0.2°，26.0±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°，30.6±0.2°31.1±0.2°，32.2±0.2°，35.0±0.2°，37.7±0.2°，44.0±0.2°处有衍射峰。更加优选地，所述达沙替尼晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，X-衍射具体数据如表1所示：表1达沙替尼晶型的X-射线粉末衍射数据本专利技术中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：帕纳科EmpyreanX-射线粉末衍射仪；光源铜靶，平板样品台，BBHD入射光路，PZXCEL衍射光路，电压45kv，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。本专利技术提供的达沙替尼晶型，其进X-射线单晶衍射测试分析。测试条件为：理学XtaLABSynergyX-射线单晶衍射仪；光源铜靶，温度293K，电压50kv，电流1mA，收集方法为正交法，扫描时间5min。采用Cu-ka靶射线扫描进行数据收集，进一步进行结构解析得到X-射线单晶衍射图(SXRD)，如图2所示。其晶胞参数为a＝16.8809(14)，b＝9.0607(7)，c＝22.2061(19)，α＝90，β＝114.610(4)°，γ＝90，z＝4，z′＝1，v＝3088.0(5)。从SXRD图2中可以看出，一个晶胞中一分子的达沙替尼含有两个乙醇分子，晶型为达沙替尼乙醇化合物。另一方面，本专利技术还提供所述达沙替尼新晶型的制备方法，具体而言，本专利技术采用如下步骤制备所述晶型：(1)将达沙替尼一水合物加入无水乙醇中；(2)将步骤(1)所得混合溶液加热至达沙替尼一水合物完全溶解；(3)步骤(2)所得溶液缓慢降温后，过滤，挥发，析晶；(4)过滤，减压干燥。优选地，所述步骤(1)无水乙醇溶液中，达沙替尼的浓度为0.1～9mg/mL。优选地，所述步骤(2)加热溶解的温度为35～70℃。优选地，所述步骤(2)加热时间为20min-2h。更加优选地，采用如下步骤制备所述晶型：(1)将达沙替尼一水合物加入无水乙醇溶液中，其中达沙替尼一水合物在无水乙醇溶液中的浓度为0.1～9mg/mL；(2)将步骤(1)所得混合溶液在台式超声波仪中进行超声加热使其溶解，加热时间为20min-2h，加热溶解的温度为35～70℃；(3)将步骤(2)所得溶液缓慢降温，过滤，置于小烧杯中，封口膜封口，扎孔，挥发，结晶；(4)过滤，减压干燥即得达沙替尼单晶。本专利技术还提供了所述的达沙替尼晶型的用途，其用于制备预防和/或治疗癌症的药物、或用于制备抑制肿瘤细胞的药物。其中所述的癌症选自慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大细胞增生病、生殖细胞瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、儿科肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和前列腺癌。本专利技术还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分达沙替尼晶型，以及药学上可接受的载体。“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达沙替尼晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°处有衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种达沙替尼晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°处有衍射峰。


2.根据权利要求1所述的达沙替尼晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，11.6±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，30.6±0.2°处有衍射峰。


3.根据权利要求1所述的达沙替尼晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.8±0.2°，7.2±0.2°，11.6±0.2°，12.0±0.2°，12.7±0.2°，14.4±0.2°，16.0±0.2°，16.9±0.2°，17.4±0.2°，17.9±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°，19.6±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°，22.2±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°，25.1±0.2°，26.0±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°，30.6±0.2°31.1±0.2°，32.2±0.2°，35.0±0.2°，37.7±0.2°，44.0±0.2°处有衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，翟立海，张明明，郭立红，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37