YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间皮瘤中的用途制造技术

本发明专利技术涉及下式的化合物：其中，R

A new compound inhibitor of Yap / taz-tead interaction and its application in the treatment of malignant mesothelioma

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间皮瘤中的用途
本专利技术涉及YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂，以及它们在治疗中、特别是在治疗恶性间皮瘤中的用途。
技术介绍
Hippo通路在多细胞生物体中调节细胞增殖、细胞死亡和细胞分化，以确保正常的组织发育(TumanengK等，Curr.Biol.，2013，22，R368-379；YuFx等，GenesDev，2013，27，355-371)。在过去几年中，在果蝇和哺乳动物中的各种遗传学和生物化学研究已经确定了高度保守的核心hippo信号传导模块(Huang等，Cell，2005，122，421-434；Zeng等，CancerCell，208，13，188-192；Badouel等，Curr.Opin.Cell.Biol.，2009，21，837-843)。本质上，核心hippo信号传导模块由如下的成员构成：Ste20样激酶(MST1/2)和大肿瘤抑制因子1/2(LATS1/2)、以及MOB激活因子1A(MOB1A)和MOB1B及AGC(蛋白激酶A(PKA)/PKG/PKC样)激酶家族(HongW等，Cell.Dev.Biol.，2012，23，785-793)。Lats1和2、AGC激酶(与果蝇Warts同源)通过与Mob1(Mpsonebinder激酶激活因子样1A和1B)(果蝇中的Mats)的结合以及通过由STE20家族蛋白激酶MST1和MST2(果蝇中的Hippo)进行磷酸化而被激活。在蝇类和哺乳动物中，hippo信号传导的最终输出是通过由复合物Lats/Mob进行的磷酸化来抑制转录共激活因子YAP(Yes-相关蛋白，果蝇中的Yorkie)/TAZ(具有PDZ-结合基序的转录共激活因子)(HongW等，Cell.Dev.Biol.，2012，23，785-793；Zhao等，CancerRes.，2009，69，1089-98；Lei等，Mol.Cell.Biol.，2008，28，2426-2436)。在功能上，当hippo通路被激活时，YAP和TAZ在细胞质中被隔离并降解。相反，当Hippo通路失活时，YAP和TAZ转位进入细胞核，并通过与转录因子(如转录增强因子(TEF；也称为TEAD)等)形成复合物来促进下游基因的转录。通过诱导靶基因(如CTGF、Cyr61、FGF1)的表达(WangL等，TumorBiol.，2014，14，463-468)，TEAD似乎是YAP/TAZ的生长和致瘤潜能的关键的介导物(Zhao等，GenesDev.，2008，22，1962-1971；Harvey等，Nat.Rev.Cancer，2013，13，246-257)。在hippo通路的调控异常后，YAP和TAZ的过度活化广泛存在于癌症中，事实上，在诸如肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌和乳腺癌的许多肿瘤中，YAP/TAZ核定位和水平升高(Harvey等，Nat.Rev.Cancer，2013，13，246-257；Avruch等，CellCycle，2012，1090-1096；DeChristofaroT，Eur.J.Cancer，2011，926-933；Zhou等，Oncogene，2011，30，2181-2186；Wang等，CancerSci.，2010，101，1279-85；Chad等，CancerRes.，2010，70，8517-25；Steinhardt等，Hum..Pathol.，2008，39，1582-9；Zhao等，GenesDev.，2007，21：2747-2761；Dong等，Cell，2007，130：1120-1133)。虽然在人类癌症中hippo信号传导明显改变，但迄今为止仅记述了很少的hippo信号传导组件的种系和体细胞突变，对于核心hippo通路基因尤其如此。只有神经纤维瘤蛋白2(果蝇中的NF2或merlin，hippo通路核心组件的上游组件)被关联至可遗传的癌症综合征，并被归类为肿瘤抑制基因。在NF2中已经报道了数百个体细胞获得性突变，主要在脑膜瘤、间皮瘤和周围神经鞘膜瘤中，但也存在于其它癌症类型中(Harvey等，Nat.Rev.Cancer，2013，13，246-257；Bianchi等，Nat.Genet.，1994，6，185-192；Ruttledge等，Nat.Genet.，1994，6，180-184)。恶性胸膜间皮瘤(MPM)是侵袭性人类恶性肿瘤，主要与石棉暴露有关(Carbone等，Clin.CancerRes.，2012，18，598-604)。约四分之三的间皮瘤是胸膜间皮瘤。MPM是罕见疾病，在56个国家中于1994年-2008年期间报告MPM的15年累积频率为174,300例(Park等，Environ.HealthPerspect.，2011，119，514-518)。然而，因为存在对MPM死亡率未进行报道的国家(包括石棉生产国)，因此，MPM的真实发病率尚不清楚。尽管用化疗、放疗或手术进行治疗，但预后较差，诊断后患者的中位生存时间仅为7-12个月(Bianchi等，Natl.Acad.Sci.，USA，1995，92，10854-10858；Sekido等，CancerRes.，1995，55，1227；Deguen等，Int.J.Cancer，1998，77，554-560)。恶性胸膜间皮瘤显示出NF2-肿瘤抑制基因的频繁失活，实际上，癌症中的体细胞突变目录的数据挖掘显示，MPM中的主要突变的基因是细胞周期蛋白依赖性激酶激活因子(CDKN2A)、神经纤维瘤病2型蛋白和BRCA-相关蛋白1(BAP1)(Forbe等，NucleicAcidsRes.，2011，39，D945-950)。最近，除了NF2突变外，还确定了hippo信号传导通路的组件中的遗传改变，包括Lats1/2的失活突变和YAP的扩增。与NF2突变一起，MPM显示频繁的Merlin-Hippo通路失活，其导致MPM病例的超过70％的YAP活化(Bott等，Nat.Genet.，2011，43，668-672；Murakami等，CancerRes.，2011，71，873-883；Yokoyama等，Carcinogenesis，2008，29，2139-2146；Sekido等，Pathol.Int.，2011，61，331-344)。因为在许多癌症中大规模观察到Hippo通路调控异常，导致YAP/TAZ核转位，因此Hippo通路效应子YAP和TAZ的活性的抑制很可能代表了治疗多种癌症的有价值的方法。因此，破坏hippo通路下游YAP/TAZ-TEAD相互作用被认为会消除YAP/TAZ的致癌特性。将本专利技术的化合物设计为在与TEAD结合时阻断这种相互作用，并且可将其进一步开发成用于癌症的药物、特别是用于治疗恶性间皮瘤的药物。WO2004/087153和WO2013/123071公开了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170406 EP 17305410.71.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1是任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、OCF3、烷基、环烷基、烷基-R8、-O-烷基-R8、-NR9R10、-CO-NR9R10、氧代、硫代和苯基；
R2是任选地被一个或两个R8取代的烷基、或-芳基-R8；
R3、R4、R5、R6各自独立地为H、卤素、羟基、烷基、烷氧基、被硼酸或硼酸衍生物取代的烷氧基、羟基羰基、芳基、-O-芳基、硼酸或硼酸衍生物、膦酸或膦酸衍生物、烷基-R8、-O-烷基-R8、-COOR11、-NO2、-NR9R10或-CO-NR9R10；
R7是H或烷基；或者
R2和R7结合在一起形成5-或6-元杂环；
R8是卤素、羟基、烷氧基、-NR9R10、-CO-X-R11、-CN、-CF3、芳基、环烷基、-O-烷基-烷氧基、-O-CO-烷基、-CO-NR9R10或-O-CO-NR9R10；
R9和R10各自独立地为H、烷基或-CO-烷基，或与氮原子一起形成3-至6-元环状基团；
X是-O-或-NR12-；
R11是H或烷基；
R12是H、烷基或羟烷基；
并且当X是-NR12-时，R11和R12可以结合在一起形成4-至7-元环状基团；
条件是R1不是3,4-二甲氧基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基，并且条件是当R2和R7结合在一起形成5-或6-元杂环并且R3、R4、R5和R6各自为H时，R1是取代的芳基基团。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1表示：



并且R13和R14各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、-OCF3、烷基、环烷基、烷基-R8、-O-烷基-R8、-NR9R10和-CO-NR9R10，条件是当R14是甲氧基时，则R13不是羟基或甲氧基。


3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：
N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯氧基]乙醇；
N-甲基-N-[(E)-(4-吗啉代苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-[3-(二甲基氨基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1,2-苯并噻唑-3-胺；
2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯基]乙酸甲酯；
N-[(E)-(3-乙氧基-4-氟-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
2-[5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯氧基]乙醇；
N-[(E)-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺；
2-(二甲基氨基)-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯甲酰胺；
[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]甲醇；
2-[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙醇；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇；
2-(氯甲基)-3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]乙酰胺；
N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,6-二胺；
3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇；
6-苄氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-异丙氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-苯氧基-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
[3-[乙基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
[3-[[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；
2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；
[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
N-[(E)-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
[3-[环丁基甲基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
[5-氟-3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
N-[(E)-[3-(二甲基氨基)-4-氟-苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇；
[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧甲基硼酸；
5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]硼酸；
[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧甲基硼酸；
4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]丁-1-醇；
[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酮；
2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酰胺；
2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧甲基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；
N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；
3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-2,2-二甲基-丙-1-醇；
[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；
3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,5-二氢哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物；
6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺。

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·巴斯，西尔维·孔塔尔，让路易斯·朱丽亚，克里斯蒂安·玛萨蒂，克里斯蒂安·蒙塔尔贝蒂，安妮·苏德，
申请(专利权)人：伊文蒂瓦公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR