(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐制造技术

本发明专利技术提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。还提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在医学中的用途，包含(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以及(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐作为VMAT2受体拮抗剂的用途和在治疗运动障碍例如图雷特综合症中的用途。本发明专利技术还提供了制备(+)‑α‑二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的方法。

(+) - \u03b1 - dihydrobutylbenzazine succinate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐
本专利技术涉及一种新型二氢丁苯那嗪盐和包含其的药物组合物、其制备方法及其治疗用途，例如用于治疗诸如图雷特综合症(Tourette’ssyndrome)的运动过多性运动障碍。
技术介绍
运动障碍通常可分为两类：运动过多性运动障碍和运动减少性运动障碍。运动过多性运动障碍是由肌肉活动增加引起的，可引起异常和/或过度运动，包括震颤、肌张力障碍、舞蹈病、抽搐、肌阵挛和行为规癖。运动过多性运动障碍通常是心理上的，是由于基底神经节中胺类神经递质的调节不当而引起的。图雷特综合症是一种遗传性神经系统疾病，其特征是多种身体和声音抽搐。抽搐通常是重复性但随机的身体运动或发音抽搐。发音抽搐可以有多种形式，包括重复自己的话、别人的话或其他声音。发病通常发生在儿童，一直持续到青春期和成年期。尽管与图雷特综合症相关的抽搐暂时可以被抑制，但受影响的人通常只能在有限的时间内抑制抽搐。目前还没有一种有效的治疗方法可以覆盖所有患者的所有类型的抽搐，但是已经开发出了某些药物来抑制抽搐。已知多巴胺受体拮抗剂在图雷特综合症患者中表现出抑制抽搐的能力，目前许多多巴胺受体拮抗剂，例如氟非那嗪、利培酮、氟哌啶醇和哌咪清，可用于抑制图雷特综合症。2型囊泡单胺转运体(VMAT2)是一种膜蛋白，负责将单胺类神经递质(如多巴胺、5-羟色胺和组胺)从细胞溶质运输到突触小泡中。抑制该蛋白会阻止突触前神经元释放多巴胺，导致大脑中的多巴胺水平降低。因此，VMAT2抑制剂有望成为治疗图雷特综合症的有效药物。自1950年代后期以来，丁苯那嗪(化学名称：1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并(a)喹诺嗪-2-酮)一直被用作药物。丁苯那嗪最初被用作抗精神病药，目前用于治疗运动过多性运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍和图雷特综合症，参见例如Jankovic等人，美国精神病学杂志，1999年8月，156(8)：1279-81和Jankovic等人，神经病学，1997年2月，48(2)：358-62(Jankovicetal.,Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8):1279-81andJankovicetal.,Neurology(1997)Feb；48(2):358-62)。丁苯那嗪的主要药理作用是通过抑制人水泡单胺转运蛋白亚型2(hVMAT2)来减少中枢神经系统中单胺(例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素)的供应。该药物还阻断突触后多巴胺受体。丁苯那嗪是安全有效的药物，用于治疗各种运动过多性运动障碍，与典型的抗精神病药相比，尚未被证明会导致迟发性运动障碍。然而，丁苯那嗪确实表现出许多剂量相关的副作用，包括引起抑郁、帕金森症、嗜睡、神经质或焦虑症、失眠，在极少数情况下还会出现神经阻滞剂恶性综合征。丁苯那嗪的中心作用与利血平极为相似，但与利血平的不同之处在于其在VMAT1转运蛋白上缺乏活性。对VMAT1转运蛋白缺乏活性意味着丁苯那嗪的外周活性低于利血平，因此不会产生VMAT1相关的副作用，例如低血压。丁苯那嗪的化学结构如下图所示。丁苯那嗪的结构该化合物在3和11b碳原子处有手性中心，因此理论上该化合物存在四种异构形式，如下所示。可能的丁苯那嗪同分异构体每种异构体的立体化学是由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法定义的，参见JerryMarch，高等有机化学，第4版，约翰威立国际出版，纽约，1992年，第109-114页(AdvancedOrganicChemistrybyJerryMarch,4thEdition,JohnWiley&Sons,NewYork,1992,pages109-114)。在该专利申请中，“R”或“S”的名称是按照碳原子的位置编号的顺序给出的。因此，例如，RS是3R，11bS的简写。类似地，当存在三个手性中心时，例如以下所述的二氢丁苯那嗪中，“R”或“S”的名称是按照碳原子2、3和11b的顺序给出的。因此，2R、3S、11bS同分异构体简称为RSS等。市售丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物，并且看起来RR和SS同分异构物是热力学最稳定的同分异构体。丁苯那嗪的生物利用度较差且可变。它通过首过代谢被广泛代谢，通常在尿液中很少检测到或检测不到未改变的丁苯那嗪。已知丁苯那嗪的至少一些代谢物是通过使丁苯那嗪中的2-酮基还原而形成的二氢丁苯那嗪。二氢丁苯那嗪(化学名称：2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹啉嗪)具有三个手性中心，因此可以以下列八种光学异构形式中的任何一种存在：二氢丁苯那嗪同分异构体Sun等人描述了二氢丁苯那嗪的所有八个同分异构体的合成和表征(Eur.J.Med.Chem.(2011),1841-1848)。在二氢丁苯那嗪的八个同分异构体中，有四个同分异构体衍生自母体丁苯那嗪的更稳定的RR和SS同分异构体，即RRR、SSS、SRR和RSS同分异构体。RRR和SSS同分异构体通常称为“α”二氢丁苯那嗪，分别可以称为(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪。α-同分异构体的特征在于2位和3位上羟基和2-甲基丙基取代基的反式相对取向，例如参见，Kilbourn等人，手性，9：59-62(1997)(Chirality,9:59-62(1997))，和Brossi等人，瑞士化学学报，第XLI卷，第193期，1793-1806页(1958)(Helv.Chim.Acta.,vol.XLI,No.193,pp1793-1806(1958))。SRR和RSS同分异构体通常称为“β”同分异构体，分别可以分别称为(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-β-二氢丁苯那嗪。β-同分异构体的特征在于2位和3位上羟基和2-甲基丙基取代基的顺式相对取向。尽管二氢丁苯那嗪被认为是该药物活性的主要原因，但迄今为止还没有发表的研究来证明二氢丁苯那嗪的哪种立体异构体中对其生物活性起作用。更具体地说，目前还没有发表的研究表明，丁苯那嗪的哪种立体异构体能够治疗运动障碍，例如图雷特综合症。Schwartz等人(Biochem.Pharmacol.(1966),15:645-655)描述了丁苯那嗪在兔、狗和人中进行的代谢研究。Schwartz等人鉴定出9种代谢物，其中5种未结合，另4种与葡萄糖醛酸结合。5种未结合的代谢物是α-和β-二氢丁苯那嗪，它们的两个氧化类似物(其中羟基已被引入2-甲基丙基侧链)和氧化丁苯那嗪(其中羟基已被引入2-甲基丙基侧链)。四种共轭代谢物都是9-甲氧基脱甲基而得到9-羟基化合物的化合物。没有研究各种代谢物的手性，特别是没有公开单个α-和β-异构体的手性。Scherman等人(Mol.Pharmacol.(1987),33,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170401 GB 1705303.41.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐。


2.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在医学中的用途。


3.一种药物组合物，包含(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。


4.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐作为VMAT2受体拮抗剂的用途。


5.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍中的用途。


6.一种单位剂型，包含1mg至30mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。


7.根据权利要求6所述的单位剂型，其中所述单位剂型是胶囊剂或片剂。


8.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括每天向受试者施用1毫克至30毫克量的(+)-α-二氢丁苯那嗪。


9.根据权利要求8所述的(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐的用途，其中所述(+)-α-二氢丁苯那嗪每天施用一次。


10.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者施用介于0.01mg/kg和0.45mg/kg之间的量的(+)-α-二氢丁苯那嗪，并且每天施用的(+)-α-二氢丁苯那嗪的总量为1毫克至30毫克。


11.(+)-α-二氢丁苯那嗪琥珀酸盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中所述治疗包括向受试者施用治疗有效量的足以达到治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·约翰·达菲尔德，阿南特·潘迪亚，
申请(专利权)人：阿德普蒂奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB