氘代丁苯那嗪的类似物、其制备方法及用途技术

本公开内容针对氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)类似物、包含氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)类似物的组合物及检测包含氘代丁苯那嗪的组合物中的氘代丁苯那嗪类似物的方法。

Analogues, preparation and application of DBB

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代丁苯那嗪的类似物、其制备方法及用途相关申请的交叉参考本申请案主张2017年3月15日申请的美国临时申请案第62/471,484号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术介绍
丁苯那嗪(NITOMANTM、XENAZINETM、Ro1-9569)(1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉)为囊状单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。丁苯那嗪通常经医生开药用于治疗亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)(Savani等人,Neurology2007,68(10),797；及Kenney等人,ExpertReviewofNeurotherapeutics2006,6(1),7-17)。丁苯那嗪d6-丁苯那嗪(d6-Tetrabenazine)(USAN及INN：氘代丁苯那嗪)是丁苯那嗪的氘化类似物，在美国系以商品名营销。当与非氘化药物比较时，其具有改善的药物动力学特性。参见例如US8,524,733。d6-丁苯那嗪(氘代丁苯那嗪)氘代丁苯那嗪的合成方法公开在美国公开申请案第2015/0152099号中。包含氘代丁苯那嗪的医药组合物公开在美国专利9,233,959中。美国公开申请案第2016/0287574号公开了用于治疗异常的非自主运动障碍的氘代丁苯那嗪。虽然氘代丁苯那嗪具有理想的及有益的效果，但仍存在对于治疗前述病症的优质组合物的持续需求。为确保药品如预期起作用，寻求销售批准的申请者需要概述药品中识别的杂质，如使用提出的商业制造工艺产生的杂质以及储存后产生的杂质。申请者必须确定药品在制造后及储存后的杂质识别的含量水平在生物学上是安全的。含有可接受的杂质描述说明的药品是有必要的。
技术实现思路
本公开内容针对包含氘代丁苯那嗪原料药及医药学上可接受的载体的混杂物的医药组合物，其中氘代丁苯那嗪原料药包含：氘代丁苯那嗪；基于HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.5面积％或更少的化合物1；及基于HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.15面积％或更少的化合物2；且其中当在室温下储存一个月至二十四个月时，该医药组合物是稳定的。提供化合物1及化合物2的化学结构：本公开内容针对具有化合物1或化合物2的结构的分离的化合物、以及其盐及立体异构体。还描述包含化合物1及/或化合物2的组合物，以及使用该化合物作为参考标准的方法。本公开内容还针对用于测试包含氘代丁苯那嗪的组合物的样品是否含有非所要杂质的方法。还描述用于生产氘代丁苯那嗪药品的方法，以及分配包含氘代丁苯那嗪原料药的氘代丁苯那嗪药品的方法。描述用于验证用于分配的含有氘代丁苯那嗪及医药学上可接受的载体的医药产品的方法。还描述使用本文中所描述的化合物及组合物治疗罹患过动性运动障碍的个体的方法。附图简述图1：化合物1的FTIR光谱。图2：化合物1的1HNMR。图3：化合物1的13CNMR。图4：化合物1的代表性层析图。图5：化合物2的FTIR光谱。图6：化合物2的1HNMR。图7：化合物2的13CNMR。图8：化合物2的代表性层析图。专利技术详述在本公开内容中，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个引用，且特定数值的引用至少包括该特定值。因此，例如，“一种材料”的引用指的是本领域技术人员已知的此类材料及其等效物中的至少一者，以此类推。当通过使用描述词“约”来将值表达为近似值时，将理解，特定值形成另一实施例。一般而言，使用术语“约”指示可视试图由公开的主题获得的所要特性而变化的近似值，且基于其功能在它使用的特定情形中加以解释。在本公开内容的一些方面中，“约”是指为引述值的±10％的值的范围。举例来说，“约10”是指“9至11”以及“10”。本领域技术人员将能够按常规对此加以解释。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数目可以是确定词“约”的程度的一个非限制性方法。在其他情况下，用于一系列数值的渐变可用于确定针对各值可供术语“约”使用的预期范围。在存在的情况下，所有范围均为包括性的且可组合。也即，对按范围陈述的值的引用包括该范围内的每一个值。应理解，当提供参数范围时，本专利技术还提供在该范围内的所有整数及其十分之一。举例来说，“20至40mg”包括20.0mg、20.1mg、20.2mg、20.3mg等直至40.0mg。当展示清单时，除非另外陈述，否则应理解，该清单中的各个别要素及该清单的每一个组合应解释为独立实施例。举例来说，表示为“A、B或C”的实施例的清单应解释为包括以下实施例：“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。应了解，出于清楚目的而在独立实施例的情形中在本文中描述的本专利技术的某些特征也可以组合形式提供于单一实施例中。也即，除非明显地不兼容或已排除，否则认为各个别实施例可与任何其他实施例组合，且将此组合视为另一实施例。反之，出于简洁目的，在单一实施例的情况中描述的本专利技术的各种特征也可分别地或以任何子组合提供。应进一步注意，权利要求书可被起草以排除任何视情况选用的要素。因此，此陈述意欲充当前提基础以供使用与所主张要素的引述有关的此类排他性术语(如“仅仅(solely)”、“仅(only)”及其类似术语)或使用“负值”限制。最后，尽管实施例可描述为一系列步骤的一部分或更通用结构的一部分，但也可将各该步骤视为单独的实施例本身。本公开内容针对在室温下储存时处于稳定的氘代丁苯那嗪医药组合物。在一些方面中，当在室温下储存约一个月至约二十四个月时，医药组合物是稳定的。在一些方面中，当在室温下储存约一个月至约十八个月时，医药组合物是稳定的。在一些方面中，当在室温下储存约一个月至约十二个月时，医药组合物是稳定的。在一些方面中，当在室温下储存约一个月至约六个月时，医药组合物是稳定的。在一些方面中，当在室温下储存约一个月至约三个月时，医药组合物是稳定的。在一些方面中，当在室温下储存约一个月时，医药组合物是稳定的。举例来说，当在室温下储存约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或约24个月时，本公开内容的医药组合物是稳定的。本公开内容的医药组合物包含氘代丁苯那嗪原料药及医药学上可接受的载体的混杂物。根据本公开内容，氘代丁苯那嗪原料药包含氘代丁苯那嗪、化合物1及化合物2。在特别优选方面中，氘代丁苯那嗪原料药包含：氘代丁苯那嗪；基于HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.5面积％或更少的化合物1；及基于HPLD方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.15面积％或更少的化合物2。在优选方面中，基于HPLC方法的测定，除氘代丁苯那嗪之外，氘代丁苯那嗪原料药包含相对于氘代丁苯那嗪的浓度的约0.5面积％或更少的化合物1。例示性HPLC方法在本文中公开了。在一些方面中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药组合物，其包含氘代丁苯那嗪原料药及医药学上可接受的载体的混杂物，其中该氘代丁苯那嗪原料药包含：/n氘代丁苯那嗪；/n基于HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.5面积％或更少的化合物1，及/n基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.15面积％或更少的化合物2，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 US 62/471,4841.一种医药组合物，其包含氘代丁苯那嗪原料药及医药学上可接受的载体的混杂物，其中该氘代丁苯那嗪原料药包含：
氘代丁苯那嗪；
基于HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.5面积％或更少的化合物1，及
基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.15面积％或更少的化合物2，

氘代丁苯那嗪

化合物1化合物2
且其中当该医药组合物于室温下储存一个月至二十四个月时，其为稳定的。


2.如权利要求1所述的医药组合物，其中当该医药组合物于室温下储存一个月时，其为稳定的。


3.如权利要求1或权利要求2所述的医药组合物，其包含基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的3面积％或更少的化合物1；及基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.4面积％或更少的化合物2。


4.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其包含基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的2面积％或更少的化合物1；及基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.3面积％或更少的化合物2。


5.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其包含基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的1面积％或更少的化合物1；及基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.25面积％或更少的化合物2。


6.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其包含基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.5面积％或更少的化合物1；及基于该HPLC方法的测定，相对于氘代丁苯那嗪的浓度的0.2面积％或更少的化合物2。


7.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其中该氘代丁苯那嗪原料药的氘富集度不小于约90％，不小于95％或不小于98％。


8.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其呈胶囊、片剂或液体悬浮液的形式。


9.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其呈口服单位剂型。


10.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其包含5-30mg之间的氘代丁苯那嗪、6-24mg之间的氘代丁苯那嗪、6mg氘代丁苯那嗪、9mg氘代丁苯那嗪、12mg氘代丁苯那嗪、15mg氘代丁苯那嗪、18mg氘代丁苯那嗪、21mg氘代丁苯那嗪或24mg氘代丁苯那嗪。


11.如前述权利要求中任一项所述的医药组合物，其经制备以供每天投与一次。


12.如权利要求1至10中任一项所述的医药组合物，其经制备以供每天投与超过一次。


13.一种治疗罹患过动性运动障碍的个体的方法，其包含向该个体投与如前述权利要求中任一项所述的医药组合物。


14.如权利要求13所述的方法，其中该过动性运...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·张，吉姆·克尔，
申请(专利权)人：奥斯佩克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US