一种1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈及其化学合成方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑甲基‑[1,5‑a]‑吡啶并咪唑‑3‑腈的化学合成方法。所述方法为：以2‑吡啶乙酮为原料出发，经肟化、还原、取代、关环、水解、酰胺化和脱水共七步反应合成了1‑甲基‑[1,5‑a]‑吡啶并咪唑‑3‑腈，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

A 1-methyl - [1,5-a] - pyridazole-3-nitrile and its chemical synthesis method

【技术实现步骤摘要】
一种1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈及其化学合成方法
本专利技术涉及一种1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈及其化学合成方法。
技术介绍
咪唑并吡啶类化合物具有抗病毒、抗细菌、抗微生物活性、抗疲劳和抗焦虑等作用,在治疗肿瘤、高血压、胃溃疡、精神病等药物中也有广泛的应用。咪唑并吡啶类化合物作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，咪唑并吡啶类化合物的合成具有非常重要的意义。1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种可作为医药中间体的化合物，即1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈，同时提供一种高效的化学合成方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种化合物Ⅰ，即：1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈，其特征在于，分子结构如式1所示。所述的化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于，以2-吡啶乙酮为原料，经六步反应合成化合物Ⅰ，合成路线如式2所示：所述的化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于，包含如下合成步骤：S1、将2-吡啶乙酮，加入乙醇和水中，加入无机碱，将反应体系控制到0℃，加入盐酸羟胺，反应3h，制备2-吡啶乙酮肟；S2、将步骤S1得到的2-吡啶乙酮肟加入甲醇中，然后加入氯化铵，随后分批加入锌粉，控制反应温度，反应12h，合成2’-吡啶-1-乙胺；S3、将步骤S2得到的2’-吡啶-1-乙胺加入到二氯甲烷中，然后加入有机碱，控制反应温度，加入草酰氯单乙酯，反应1h，得到2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯；S4、将步骤S3得到的2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯加入二氯甲烷中，加入有机碱，控温在0℃，然后加入三氟乙酸酐，反应1h，反应得到1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯；S5、将步骤S4得到1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯，加入到氨水中，控制反应温度，得到1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酰胺；S6、将步骤S5得到1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酰胺加入四氢呋喃中，然后加入有机碱，控制反应温度，随后加入三氟乙酸酐，加完后搅拌1h，反应得到1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈。进一步的，所述步骤S1的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。进一步的，所述步骤S2反应温度为10-50℃。进一步的，所述步骤S3反应温度为-20-10℃，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙醇胺中的一种。进一步的，所述步骤S4中有机碱为三乙胺、吡啶、三乙醇胺中的一种。进一步的，所述步骤S5反应温度为30-100℃。进一步的，所述步骤S6中反应温度为-10-10℃，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙醇胺中的一种。本专利技术的有益效果在于：本专利技术的化学合成方法，以2-吡啶乙酮为原料出发，经六步反应合成了1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈。本专利技术方法简单，成本低，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。附图说明图1为实施例1制备的化合物Ⅰ的1H-NMR谱图。具体实施方法下面具体实施方式，对本专利技术的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本专利技术的范围或实施原则，本专利技术的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。实施例1S1、2-吡啶乙酮肟的合成：在5L的四口烧瓶中500g2-吡啶乙酮溶于2L的乙醇和1L的水中，机械搅拌下，加入306g碳酸钠，运用低温循环冷却泵降温至0℃以下后，缓慢分批次加入373g盐酸羟胺，滴加完自然升至室温3h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼水洗，滤液浓缩完乙醇，加入1L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，总计得2-吡啶乙酮肟固体556g，收率为91％。S2、2’-吡啶-1-乙胺的合成：在5L的四口烧瓶中406g2-吡啶乙酮肟溶于3L的甲醇中，机械搅拌下，加入471g氯化铵，室温下，缓慢分批次加入锌粉573.5g。加完20℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩至干，加2L水，氢氧化钠调节pH＝13-14，加2L二氯甲烷，垫硅胶过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，然后分液，水相用二氯甲烷萃取10次(10×1L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。减压蒸馏(外温70℃，30Pa),收集40-45℃馏分，得2’-吡啶-1-乙胺200g，收率为55.8％。S3、2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯的合成：在3L的反应瓶中加入100g2’-吡啶-1-乙胺溶于1L二氯甲烷中，机械搅拌下，加入108g三乙胺，降温至-5℃，缓慢滴加123g草酰氯单乙酯，滴加完0℃保温1h。薄层色谱分析原料反应完全，加水1.5L，分液，二氯甲烷相用水洗一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯，直接进行下一步。S4、1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯的合成：在3L的四颈瓶中加入350g2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯溶于2L二氯甲烷中，机械搅拌下，加入299g吡啶，运用低温循环冷却泵降温至0℃以下后，缓慢滴加397g三氟乙酸酐。滴加完0℃保温1h。薄层色谱分析原料反应完全，加水2L，分液，二氯甲烷相用水洗涤2次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用1.5L溶解，加入活性炭回流脱色0.5h，垫硅胶过滤，滤液浓缩干，用500mL石油醚加50mL乙酸乙酯打浆，得到163g1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯，产率为50.8％。S5、1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酰胺的合成：在1L的四颈瓶中加入50g1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯溶于0.5L的氨水，70℃下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗，烘干。滤液浓缩至干，用1:1的甲基叔丁基醚：异丙醇100mL打浆，过滤，烘干，总计得到19.5g1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酰胺，产率为44.9％。S6、1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈的合成：在0.25L的三颈瓶中加入19.5g1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酰胺溶于50mL的四氢呋喃中，磁力搅拌下，加入33.8g三乙胺，降温至0℃，滴加35g三氟乙酸酐，滴加完0℃以下保温1h。薄层色谱分析原料反应完全，加入0.2L水，乙酸乙酯萃取2次(2×300mL)，有机相用碳酸钾溶液洗2次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用100mL石油醚打浆0.5h。过滤，石油醚淋洗滤饼，烘干，得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物Ⅰ，即：1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈，其特征在于，分子结构如式1所示。/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物Ⅰ，即：1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-腈，其特征在于，分子结构如式1所示。





2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于，以2-吡啶乙酮为原料，经六步反应合成化合物Ⅰ，合成路线如式2所示：





3.如权利要求2所述的化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于，包含如下合成步骤：
S1、将2-吡啶乙酮，加入乙醇和水中，加入无机碱，将反应体系控制到0℃，加入盐酸羟胺，反应3h，制备2-吡啶乙酮肟；
S2、将步骤S1得到的2-吡啶乙酮肟加入甲醇中，然后加入氯化铵，随后分批加入锌粉，控制反应温度，反应12h，合成2’-吡啶-1-乙胺；
S3、将步骤S2得到的2’-吡啶-1-乙胺加入到二氯甲烷中，然后加入有机碱，控制反应温度，加入草酰氯单乙酯，反应1h，得到2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯；
S4、将步骤S3得到的2-(2”-吡啶基-1’-乙胺基)-2-羰基-乙酸乙酯加入二氯甲烷中，加入有机碱，控温在0℃，然后加入三氟乙酸酐，反应1h，反应得到1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯；
S5、将步骤S4得到的1-甲基-[1,5-a]-吡啶并咪唑-3-甲酸乙酯，加入到氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤艳峰，潘锦洋，孙同明，王敏敏，王淼，王金，邹逢霞，汪永霞，毛雯菲，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32