制备鲁拉西酮及其盐的方法技术

本发明专利技术涉及制备鲁拉西酮及其盐的方法，包括如下步骤：在乙腈中、在碳酸钾存在下，使(R,R)‑1,2‑双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑盐酸盐反应，制得中间体I；在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。本发明专利技术还涉及由此方法制备得到的鲁拉西酮及其盐，以及该种用于抗精神病尤其是精神分裂症的药物中的用途。本发明专利技术方法具有工艺简单、产物收率高、杂质少等一个或者多个方面的优点。

Preparation of lulasidone and its salts

【技术实现步骤摘要】
制备鲁拉西酮及其盐的方法
本专利技术属于医药
，涉及一种用于非典型抗精神病的药物鲁拉西酮及其盐的制备方法。还涉及由此方法制备得到的鲁拉西酮及其盐，以及该种用于抗精神病尤其是精神分裂症的药物中的用途。
技术介绍
鲁拉西酮(Lurasidone，市售产品的商品名为Latuda)，临床上常以其盐酸盐的形式使用。盐酸鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：已有文献报道过的鲁拉西酮的合成路线概括起来有两种，具体如下：合成路线1：该路线的主要原料为化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)环境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能团的中间体化合物II*，然后在K2CO3碱性条件下与化合物III反应，生成中间体化合物IV，继续在K2CO3碱性条件下与化合物V反应得到目标产物鲁拉西酮(参见文献US5532372A)。反应流程如下：合成路线1在中间体II*与中间体III的反应中，很难控制反应进度，中间体IV不容易得到纯品，得到的是原料、一取代和二取代的混合物，收率也得不到保证。可见，该工艺路线不适合工业化生产。合成路线2：该路线的主要原料仍为化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)环境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能团的中间体化合物II*，然后在K2CO3碱性条件下与化合物V反应生成包含甲磺酰基官能团的中间体化合物VI*，继续在K2CO3碱性条件下与化合物III反应，得到目标产物游离型的鲁拉西酮。反应流程如下：合成路线2与合成路线1相比，设计更为合理，中间体II*与中间体V反应生成的中间体VI*，可以方便的从溶剂中析出，未反应的原料留在溶剂中，从而适合工业化生产。另一方面，该反应生成一取代后迅速发生分子内关环反应，从而避免二取代发生，有效的避免了工艺路线1的缺陷。但是，合成路线2在制备中间体VI*的过程中，由于前步反应的产物中含有一个溶于溶剂乙腈的杂质(约占40-65％)，该杂质造成本工艺路线的收率很低，一般只能达到35-42％左右，即使更换不同溶剂、碱、反应温度、反应时间及惰性气体保护也不能够避免该杂质的减少。由于合成路线2产率严重偏低，造成鲁拉西酮最终生产成本很高。有文献采用完全区别于合成路线1和合成路线2的方法制备鲁拉西酮最。例如，CN107936007A(申请号：201711218629.3，寅盛)涉及一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：A.如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物；B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮；C.鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。据信该专利技术的盐酸鲁拉西酮的合成方法安全环保，反应收率高。又例如，CN106916151A(申请号：201510997534.0，二叶)公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸(SM-2)；甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；还原制得1R,2R-环己二甲醇；甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；缩合反应得到鲁拉西酮粗品；粗品重结晶；成盐得到盐酸鲁拉西酮。据信该方法大大降低了生产成本，具有产品收率高、易于操作、毒性低，适于工业化大规模生产的特点。然而这些方法所涉及的原材料是市场不易得的。不同于以上合成路线1和合成路线2使用二甲磺酰氧基甲基环己烷为起始物，有文献采用二卤代甲基环己烷制备鲁拉西酮，然而制备二卤代烷基环己烷本身将要耗费巨大的成本。例如，CN102827157A(申请号：201210352891.8，哈三)涉及制备鲁拉西酮的方法，包括以下步骤：1)使以下式I化合物为起始原料进行卤化羟基反应得到以下式II的中间化合物：2)使式II化合物在碱性环境下与以下式V化合物反应得到以下式VI的中间化合物：3)使式VI化合物在碱性环境下继续与以下式III化合物反应得到式VII所示(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮；以及任选的以下步骤：将式VII产物与酸反应制备得到其药学可接受盐，其中X选自卤素，例如I、Br、Cl。据信该专利技术阐述的工艺路线简短，易于控制，操作方便，避免了杂质产生，反应收率明显提高，原料价廉易得，有利于大规模生产。基于合成路线2，现有技术公开了一些从(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷一锅法制得鲁拉西酮游离碱的方法，然而这些方法对于中间体杂质的控制是困难的。例如，CN102936243A(申请号：201210461755.2，伯倚)涉及一种鲁拉西酮(lurasidone，CAS#；367514-87-2)的合成方法。本专利技术提供一种鲁拉西酮的合成方法，包括如下步骤：在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑和碱，在50℃～150℃反应6-20小时；再加入二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺，在50℃～150℃反应6～20小时，即得含鲁拉西酮的反应液；将所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮。据信该专利技术所提供的工艺路线，在放大后其反应依然具有收率高、反应步骤短、后处理工艺简单、溶剂回收效果好等优点，能够做到一步合成鲁拉西酮。又例如，CN103864774A(申请号：201310007080.9，弘达)公开了一种鲁拉西酮的制备方法，使用1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷在乙腈/水的混合溶剂中，以碳酸氢盐为碱进行反应，加入甲苯或二甲苯，分出有机层，向有机层中加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐进行反应，即得鲁拉西酮。据信该方法不但省略了常规的分离纯化步骤，大大降低了生产成本，而且具有产品收率高、纯度高的特点。又例如，CN102863437A(申请号：201210322036.2，百诺)提供了一种鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中，搅拌溶解，加入(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和无机碱，升温110～1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：/n步骤1：在乙腈中、在碳酸钾存在下，使(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应，制得中间体I；/n步骤2：在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；/n步骤3：在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。/n

【技术特征摘要】
1.制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：
步骤1：在乙腈中、在碳酸钾存在下，使(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应，制得中间体I；
步骤2：在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；
步骤3：在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中：
所述碳酸钾是无水碳酸钾；
所述3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的0.9～1.1倍；
所述无水碳酸钾添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的1.8～2.2倍；
所述乙腈添加重量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的12～18倍；
反应在60-80℃温度下进行；和/或
所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝1：9作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是原料1)斑点消失。


3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1是照如下方式进行的：
将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9～1.1mol、无水碳酸钾1.8～2.2mol、乙腈(其量为原料1重量的12～18倍)加到反应釜中，于60-80℃搅拌反应至TLC检测至起始物料斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的4～6倍)，搅拌1～2小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的5～7倍)，于60-80℃搅拌1～2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥5～9h，得到中间体I。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中：
所述碳酸钾是无水碳酸钾；
所述(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮添加摩尔量是中间体I的0.9～1.1倍；
所述碳酸钾添加摩尔量是中间体I的2.5～3.5倍；
所述DMF添加重量是中间体I的8～12倍；
随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺和/或0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇；和/或
所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝2：8作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是中间体I)斑点消失。


5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2是照如下方式进行的：
将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9～1.1mol、无水碳酸钾2.5～3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8～12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100～120℃，继续搅拌使反应30～36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5～2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50～60℃真空干燥6～8h，得鲁拉西酮游离碱。


6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：王波，侯奇伟，宋宜志，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43