精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物技术

本发明专利技术涉及精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物。一方面，本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含：盐酸阿米替林以及果糖等药物辅料，该药物组合物为液体形式的制剂。本发明专利技术还涉及所述药物组合物的制备方法，检测组合物中的杂质I的方法以及控制组合物中杂质I增长的方法，本发明专利技术还涉及制备杂质I的方法以及所述药物组合物用于治疗精神疾病的用途。本发明专利技术组合物呈现如本发明专利技术所述优良效果，尤其是用于治疗精神疾病例如治疗各种抑郁症尤其是治疗焦虑性或激动性抑郁症时将发挥优良的生物学效果。良的生物学效果。

【技术实现步骤摘要】
精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种治疗精神疾病的方法，还涉及治疗该精神疾病所用的组合物。特别地，所述精神疾病是各种抑郁症。特别地，本专利技术治疗精神疾病的方法所用的活性药物为阿米替林或其药用盐。由于活性药物阿米替林具有较强的镇静作用，其可以特别地用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。本专利技术涉及的组合物呈现如本专利技术所述优良效果，因此确信其用于治疗精神疾病例如治疗各种抑郁症尤其是治疗焦虑性或激动性抑郁症时将发挥优良的生物学效果。

技术介绍

[0002]目前，抑郁症(depression)是一种最常见的心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型，据信全球有3.22亿人患有不同程度的抑郁症。
[0003]迄今，抑郁症的病因并不非常清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。
[0004]抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作，抑郁症的临床表现主要有：心境低落，主要表现为显著而持久的情感低落，抑郁悲观；思维迟缓，患者思维联想速度缓慢，反应迟钝，思路闭塞；意志活动减退，患者意志活动呈显著持久的抑制；认知功能损害，主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍，而且影响患者远期预后；躯体症状，主要有睡眠障碍、乏力、食欲减退、体重下降、便秘、身体任何部位的疼痛。
[0005]抑郁症的诊断主要应根据病史、临床症状、病程及体格检查和实验室检查，典型病例诊断一般不困难。国际上通用的诊断标准一般有ICD
‑
10和DSM
‑
IV。国内主要采用ICD
‑
10，是指首次发作的抑郁症和复发的抑郁症，不包括双相抑郁。患者通常具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等典型症状。
[0006]抑郁发作的治疗要达到三个目标：
①
提高临床治愈率，最大限度减少病残率，关键在于彻底消除临床症状；
②
提高生存质量；
③
预防复发。抑郁症的治疗原则主要包括：
①
个体化治疗；
②
剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性；
③
足量足疗程治疗；
④
尽可能单一用药，如疗效不佳可考虑转换治疗、增效治疗或联合治疗，但需要注意药物相互作用；
⑤
治疗前知情告知；
⑥
治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理；
⑦
可联合心理治疗增加疗效；
⑧
积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。
[0007]药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂、5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5
‑
羟色胺能抗抑郁药等。
[0008]盐酸阿米替林，Amitriptyline Hydrochloride，分子式C20H23N
·
HCl，分子量313.87，化学名：N,N
‑
二甲基
‑3‑
[10,11
‑
二氢
‑
5H
‑
二苯并(a,d)环庚三烯
‑5‑
亚基]‑1‑
丙胺盐酸盐，其化学结构式为：
[0009][0010]盐酸阿米替林是目前用于原发性失眠的抗抑郁药物之一，属于三环类抗抑郁药，主要通过阻断去甲肾上腺素和5
‑
羟色胺的重吸收而发挥作用，也可阻断乙酰胆碱和组胺等神经递质。盐酸阿米替林用于治疗各种抑郁症，其镇静作用较强，临床适应症主要是用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。此外，盐酸阿米替林在儿科治疗中还可用于治疗儿童多动症。临床使用方法是，成人常用量开始一次25mg，一日2～3次，然后根据病情和耐受情况逐渐增至一日150～250mg，一日3次，高量一日不超过300mg，维持量一日50～150mg。
[0011]目前在临床上使用的盐酸阿米替林的剂型主要是片剂，通常是25mg/片的包衣片剂，多个版本的中国药典亦收载了盐酸阿米替林原料药和片剂，亦有若干文献记载片剂的制备工艺。例如，CN109157525A(中国专利申请号201811245265.2，洞庭)公开了一种盐酸阿米替林片剂，包括以下各组分及其重量百分含量：盐酸阿米替林35
‑
40％，玉米淀粉25
‑
30％，糊精5
‑
8％，预胶化淀粉5
‑
8％，磷酸氢钙8
‑
10％，蔗糖6
‑
8％，羟丙基甲基纤维素0.5
‑
1％，低取代羟丙基纤维素1
‑
3％，二氧化硅1
‑
3％，砂仁粉0.5
‑
2％，羧甲淀粉钠0.5
‑
1％，硬脂酸镁0.5
‑
1％，包衣预混料1
‑
2％。
[0012]在某些情况下，片剂给药有其局限性，例如一些特殊患者不方便使用片剂，另外，片剂分剂量亦是不方便的，尤其是对于盐酸阿米替林这种在使用过程中需要调整剂量的药品。对于这些缺陷，口服液比之于片剂是有优势的。
[0013]然而，本领域技术人员仍然期待有新的方法用于治疗精神疾病，或者为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，尤其是，本领域技术人员迫切期待治疗精神疾病的液体药剂例如盐酸阿米替林口服溶液制剂。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于提供一种用于治疗精神疾病新方法，或者本专利技术的目的在于为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，或者本专利技术的目的在于提供一种新的以盐酸阿米替林为活性成分的药物组合物，或者本专利技术的目的在于提供一种以盐酸阿米替林为活性成分的口服溶液制剂。已经出人意料地发现，通过本专利技术方法制备得到的
包含盐酸阿米替林的药物组合物呈现一个或者多个方面的优良效果，本专利技术基于此类发现而得以完成。
[0015]为此，本专利技术第一方面提供了一种药物组合物，其为液体形式，其每100ml中包含：
[0016]盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其为液体形式，其每100ml中包含：盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、果糖4～6g、尼泊金甲酯75～125mg、尼泊金丙酯15～25mg、纯化水适量至100ml。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液；例如，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；(2)检查并用酸碱调节剂调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得；任选的，对所得药物组合物测定其中杂质I的含量。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其是口服溶液剂；例如，其是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物；例如，在制备所述药物组合物的方法中，还进一步包括对所得药物组合物使用本发明第六方面所述方法测定其中杂质I的含量的步骤；例如，所述杂质I是照本发明第五方面所述方法制备得到的。7.制备权利要求1
‑
6任一项所述药物组合物，包括如下步骤：(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；(2)检查并用酸碱调节剂调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。8.制备杂质I的方法，包括如下步骤：(a)将盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液中使溶解，用乙醚萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入溴乙烷、氯仿和适量乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置高压灭菌器内处置4～8小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于乙醚中，用盐酸溶液萃取，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I，例如，制备杂质I的方法包括如下步骤：
(a)将1g盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液10ml中使溶解，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉霞，李祖敏，袁亚丽，贺云彪，李琦，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：