一种间苯三酚注射液的制备方法技术

本发明专利技术提供一种间苯三酚注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。该方法如下：（1）配液，在配液罐中加入60~70%注射用水，再加入三甲基间苯三酚搅拌，用20%注射用水冲洗罐壁后再搅拌20min，然后加入间苯三酚、氯化钠，搅拌至完全溶解，补加注射用水至全量；药液经两次PTFE滤芯过滤，全程持续充氮气；（2）灌封，灌封机所用输液管道为PTFE管，全程充入二氧化碳；（3）灌封后样品121℃灭菌时间12~15min；灭菌结束后，检漏、灯检、包装即得成品。通过使用PTFE材质的生产组件以及特殊生产工艺的控制，本发明专利技术有效解决了间苯三酚注射液中三甲基间苯三酚含量偏低以及产品易氧化降解的问题。酚含量偏低以及产品易氧化降解的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种间苯三酚注射液的制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种间苯三酚注射液的制备方法。

技术介绍

[0002]间苯三酚(Phloroglucinol)是1855年由Hlasiewitz在水解果树皮中根皮素糖苷时发现的。1897年，人工首次合成了间苯三酚的工业品，此后其用途不断被拓宽。20世纪60年代，欧洲将之作为解痉药广泛应用于临床，随后被我国引进。间苯三酚作为一种亲肌性非罂粟碱、非阿托品类纯平滑肌解痉药，可以选择性地作用于胃肠道平滑肌和泌尿生殖道平滑肌，抑制胃肠道、胆道、尿道和子宫平滑肌收缩，解除平滑肌痉挛，达到解痉止痛的效果。
[0003]间苯三酚注射液最早由法国Laboratoires L.Lafon公司开发，商品名为Spasfon，规格为4ml:40mg。经过分析，原研Spasfon注射液是一种含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的复方注射剂，每支含间苯三酚40mg、三甲基间苯三酚0.04mg。三甲基间苯三酚具有和间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，但作用持续时间约为间苯三酚的六倍。
[0004]然而由于间苯三酚含有三个酚羟基，在水溶液中易被氧化降解，使注射液稳定性差，贮存过程中有关物质出现明显增长。
[0005]另外，三甲基间苯三酚极微溶于水，疏水性强很难被水润湿，且用量微小易被生产组件吸附，导致注射液中三甲基间苯三酚含量偏低，产品质量不符合标准要求。
[0006]专利CN111840259A提供了一种含抗氧剂的处方和充CO2以解决氧化降解问题，处方组成包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠、L
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半胱氨酸等，处方组成与原研Spasfon存在明显差异，临床安全性、有效性存在较大风险。
[0007]专利CN101856324A提供了一种控制过滤温度为10
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35℃的方法以解决三甲基间苯三酚含量偏低问题，但经试验验证，采用该方法三甲基间苯三酚含量仍有较明显降低。
[0008]因此，需开发一种新的处方工艺解决以上间苯三酚注射液存在的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种间苯三酚注射液的制备方法，该方法可有效克服本品间苯三酚氧化降解及三甲基间苯三酚含量偏低问题。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]一种间苯三酚注射液的制备方法，处方组成包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠和注射用水，制备步骤如下：
[0012](1)配液
[0013]a.在配液罐中加入60～70％注射用水，降温至30～35℃，同时充入氮气，控制溶液溶氧量在0.2ppm以下；
[0014]b.加入三甲基间苯三酚搅拌60min，用20％注射用水冲洗罐壁再后搅拌20min，然后加入间苯三酚、氯化钠，搅拌20～30min至完全溶解，补加注射用水至全量，搅拌10～15min；
[0015]c.药液经0.45μm和0.22μm PTFE滤芯循环10～20min，取样送检中间体，中间体含量检测合格后，药液再次循环10～20min；
[0016](2)灌封
[0017]药液经两次PTFE滤芯过滤后灌装，充入二氧化碳保护气，控制残氧量1.0％以下，灌封机所用输液管道为PTFE管。
[0018](3)灭菌
[0019]灌封后样品121℃灭菌时间12～15min；灭菌结束后，检漏、灯检、包装即得成品。
[0020]有益效果
[0021]本专利技术不使用抗氧剂等其它额外添加成分，减少了药物相互作用的风险，通过使用保护气氮气和二氧化碳，使产品获得良好的稳定性，解决了本品易氧化降解的问题，且通过配液过程使用氮气、灌封过程使用二氧化碳，与全程使用二氧化碳相比，在保证产品质量的情况下，较大节省了生产成本。
[0022]本专利技术通过使用聚四氟乙烯(PTFE)滤芯和PTFE管，可明显降低使用普通PES等滤芯及硅胶管时对三甲基间苯三酚的吸附；溶解三甲基间苯三酚时冲洗罐壁，可改善三甲基间苯三酚由于疏水性强粘附于罐壁造成的含量降低；管道连接处及阀门的密封件为硅胶垫片，通过灌封前药液再次循环，可解决灌封前期药液含量偏低问题。通过使用PTFE材质的生产组件以及特殊生产工艺的控制，本专利技术有效解决了间苯三酚注射液中三甲基间苯三酚含量偏低以及产品易氧化降解的问题。
具体实施方式
[0023]通过以下具体实施例、对比例对本专利技术的内容作进一步的说明，但不能将其理解为具有限制性。
[0024]在下面的实施例及对比例中，所述的间苯三酚注射液处方组成均为：每瓶含间苯三酚40mg、三甲基间苯三酚0.04mg，氯化钠28mg，注射用水加至4mL。
[0025]实施例1
[0026]间苯三酚注射液的制备：
[0027](1)配液：
[0028](1.1)在配液罐中加入70％的注射用水，降温至30～35℃，同时充入氮气，控制溶液溶氧量在0.2ppm以下，配液过程维持全程持续充氮气。
[0029](1.2)加入三甲基间苯三酚搅拌60min，用20％注射用水冲洗罐壁后搅拌20min，然后加入间苯三酚、氯化钠，搅拌30min至完全溶解。补加注射用水至全量，搅拌15min。
[0030](1.3)开启循环，药液经过0.45μm和0.22μmPTFE滤芯循环15min。取样送检中间体。
[0031](2)灌封：中间体含量检测合格后，药液再次循环10min。药液经过两道PTFE滤芯后灌装，灌封充入保护气二氧化碳，控制残氧量1.0％以下。灌封机所用管道为PTFE管。
[0032](3)灭菌：灌封后样品121℃灭菌时间15min。
[0033]灭菌结束后，检漏、灯检、包装即得成品。
[0034]对比例1
[0035]与实施例1相比，区别仅在于使用的滤芯为PES滤芯。
[0036]对比例2
[0037]与实施例1相比，区别仅在于灌封机所用管道为硫化铂金硅胶管。
[0038]对比例3
[0039]与实施例1相比，区别仅在于溶解三甲基间苯三酚时未用注射用水冲洗罐壁。
[0040]对比例4
[0041]与实施例1相比，区别仅在于中间体含量检测结果符合要求后，药液未进行再次循环，而是直接进行灌封。
[0042]对比例5
[0043]与实施例1相比，区别仅在于生产全程使用二氧化碳，即配液和灌封过程均使用二氧化碳。
[0044]检测本专利技术实施例1和对比例1～4中间体及成品三甲基间苯三酚含量，结果见表1。
[0045]检测本专利技术实施例1和对比例5成品有关物质和稳定性，结果见表2。
[0046]表1实施例1和对比例1～4试验结果
[0047][0048]结论：
[0049]对比例1与实施例1比较结果显示，PES滤芯对三甲基间苯三酚有较明显吸附，导致中间体三甲基间苯三酚含量偏低，而PTFE滤芯对三甲基间苯三酚无吸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种间苯三酚注射液的制备方法，处方组成包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠和注射用水，其特征在于，制备步骤如下：（1）配液a. 在配液罐中加入60~70%注射用水，降温至30~35℃，同时充入氮气，控制溶液溶氧量在0.2ppm以下；b. 加入三甲基间苯三酚搅拌60min，用20%注射用水冲洗罐壁再后搅拌20min，然后加入间苯三酚、氯化钠，搅拌20~30min至完全溶解，补加注射用水至全量...

【专利技术属性】
技术研发人员：李东，李鹏，王俊如，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：