一种吉非替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。该方法由2

A preparation method of gefitinib intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种吉非替尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成和药物化学领域，具体涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]吉非替尼(Gefitinib)，化学名为N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
(3
‑
吗啉丙氧基)喹唑啉
‑4‑
胺，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR
‑
TK)抑制剂，对EGFR
‑
TK的抑制作用可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼结构式如下：
[0003][0004]分子式：C22H24ClFN4O
[0005]分子量：446.90
[0006]CAS：184475
‑
35
‑2[0007]吉非替尼片由英国阿斯利康公司研制开发，2002年首次于日本上市，2003年在美国获批，2004年国内批准进口，吉非替尼在中国获批的临床适应症为表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0008]吉非替尼已被《中国临床肿瘤协会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》、《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2020.V1)》等指南推荐，作为EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，已进入2019年国家乙类医保和2018年国家基药目录。
[0009]自2018年11月第一批“4+7”试点拉开集采序幕以来，截止目前为止，“降成本，提质量”已成为各大药企打开新的医药研发的思路。原料药作为成品药的主要成分，其生产成本的控制已然成为了药品成本控制的主要战场。因此，在仿制药开发过程中，如何提升工艺稳定性、总收率、降低三废排放等成为了成本控制必须要攻克的堡垒。
[0010]目前，吉非替尼的制备工艺路线一共有三条：
[0011]路线一：
[0012]化合物专利CN1182421A公开了以6，7
‑
二甲氧基喹唑啉
‑4‑
(3H)
‑
酮作为起始原料，经脱甲基、羟基保护、氯代、缩合、羟基脱保护、缩合及精制步骤获得吉非替尼。该工艺路线使用的起始物料市场可及性差，同时工艺中使用了一些难以回收利用的试剂溶剂，合成线路长，环境污染大，操作复杂，总收率低，不适合工业化生产。在现阶段集采大背景下，难以将成本控制在有市场竞争力的范畴内。
[0013][0014]路线二：
[0015]制备方法专利CN102030722B公开了以3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛作为起始原料，首先制得3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯腈，然后经醚化、硝化、还原、水解、环合、氯化后得，最后与3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺发生胺化，获得吉非替尼，专利实施例公布的批量为当前查询的文献公布的生产批量的最大值(投料约50kg)，工艺路线中的关键中间体目前市场供应充足，可作为开发大规模工业化生产吉非替尼原料药的工艺参考。
[0016][0017]路线三：
[0018]制备方法专利WO2005023783A1公开的合成路线以3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛为原料，制备氰基中间体，醚化、硝化，还原，Dimroth重排反应来合成吉非替尼，关键中间体4
‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
吗啉丙氧基)苯腈的制备过程中需要蒸馏DMF，然后萃取，结晶，工艺操作难度大。另外，关键起始物料(CAS号727658
‑
04
‑
0)仅1家供应商，起始物料市场可及性差，不适宜作为大生产工艺。
[0019][0020]综上，我们选择参考CN102030722B专利公布的吉非替尼的制备工艺路线进行研发。在重复硝基还原步骤工艺时，硝基还原工艺路线如下所示：
[0021][0022]我们发现该步工艺存在两个问题：
[0023](1)反应过程中存在中间态(式I
‑
I)，反应完成后反应体系为混悬液，需要高温酸解才能生成式I化合物；
[0024]中间态的结构及来源如下：
[0025][0026](2)酸解过程中会导致杂质A的生成，进而影响式I化合物的纯度及收率，导致吉非替尼的生产成本增加。
[0027]杂质A的来源及生成机理如下：
[0028]
技术实现思路

[0029]为解决上述问题，本专利技术提供了一种吉非替尼中间体的制备方法，该方法操作简便，条件温和，产品收率及纯度高。
[0030]本专利技术采用的技术方案如下：
[0031]一种吉非替尼中间体的制备方法，以式II化合物为起始物料，在于50～60℃的水中，经连二硫酸钠还原硝基成胺制备式I化合物，反应毕，将反应液分为滤饼和滤液两部分进行后处理，步骤如下：
[0032]S1：滤饼在水中于约70℃经浓盐酸水解，氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；
[0033]S2：滤液经氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；
[0034]S3：将S1步骤与S2步骤获得的二氯甲烷溶液合并，浓缩，浓缩残余物加入一定的有机溶剂于一定温度下结晶，获得式I化合物；
[0035]反应式如下所示：
[0036][0037]所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、丙酸乙酯、丙酸
丁酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种。所述有机溶剂与式II化合物的比列为3～15mL/g。结晶温度为
‑
20～50℃。
[0038]有益效果
[0039]我们通过常规的合成手段对中间态(式I
‑
I)及杂质A进行了制备分离和结构确证。杂质A的生成与式I化合物的制备工艺存在显著的相关性。连二亚硫酸钠存在引入杂质A的缺点，但是连二亚硫酸钠作为化学法还原硝基的常规试剂，价格低廉，后续通过水洗能够去除，同时能够显著降低吉非替尼生产的成本。所以，我们对式I化合物的制备工艺进行了创新，反应结束，通过固液分离，将未反应完的连二亚硫酸钠、残留的甲酸钠等控制在滤液中，滤液中的式I化合物通过萃取能够完全保留在有机相中。分离获得的滤饼为中间态与式I化合物的混合物，在高温水解阶段能够完全规避杂质A的生成。
[0040]1、本专利技术在获得含有式I化合物的有机相后，通过浓缩，加入一定量的有机溶剂于一定温度下，以结晶的方式获得式I化合物，不仅能够规避掉专利中的一锅法将杂质引入下一个中间体的风险，还能够以较好的固体形态、较高的品质对该中间体进行生产、存储、运输，建立适当的质控标准，精准投料，节约成本。
[0041]2、本专利技术能够高收率、高质量的获得吉非替尼中间体(式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼中间体的制备方法，以式II化合物为起始物料，于50～60℃水中，经连二硫酸钠还原硝基成胺制备式I化合物，其特征在于：反应完毕，将反应液分为滤饼和滤液两部分进行后处理，步骤如下：S1：滤饼在水中于约70℃经浓盐酸水解，氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；S2：滤液经氢氧化钠水溶液调节pH值，二氯甲烷萃取备用；S3：将S1步骤与S2步骤获得的二氯甲烷溶液合并，浓缩，浓缩残余物加入一定的有机溶剂于一定温度下结晶，获得式I化合物，反应式如下所...

【专利技术属性】
技术研发人员：何杰，慕松宇，杜宝权，于祥利，白明龙，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：